Nat Rev | 腫瘤適應(yīng)性免疫抵抗：機(jī)制和治療機(jī)遇

原創(chuàng)?huacishu?圖靈基因?2022-07-03 16:29?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：huacishu

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亮點(diǎn)：

1、在這篇綜述中，作者討論了為什么腫瘤部位的適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制應(yīng)該是指導(dǎo)未來藥物開發(fā)以及改進(jìn)當(dāng)前癌癥治療的關(guān)鍵焦點(diǎn)；

2、作者指出腫瘤誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制的發(fā)現(xiàn)和選擇性阻斷它們的治療方法的設(shè)計(jì)在癌癥患者中是有效的。

耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Lieping?Chen教授課題組在國際知名期刊Nat Rev Drug Discov在線發(fā)表題為“Adaptive immune resistance at the tumour site: mechanisms and therapeutic opportunities”的論文。腫瘤采用各種策略來適應(yīng)并最終抵抗免疫攻擊。這些機(jī)制統(tǒng)稱為適應(yīng)性免疫抵抗（AIR）。第一個定義并經(jīng)治療驗(yàn)證的AIR機(jī)制是干擾素-γ在腫瘤中選擇性誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡1配體1（PDL1）?？贵w阻斷PDL1與其受體PD1的結(jié)合（抗PD治療）可以引起部分晚期癌癥患者病情緩解，尤其是實(shí)體瘤患者。然而，許多將抗PD治療與其他抗腫瘤藥物相結(jié)合的臨床試驗(yàn)在沒有強(qiáng)有力的機(jī)制基礎(chǔ)的情況下進(jìn)行，未能確定協(xié)同或相加效應(yīng)。在這篇綜述中，作者討論了為什么腫瘤部位的適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制應(yīng)該是指導(dǎo)未來藥物開發(fā)以及改進(jìn)當(dāng)前癌癥治療的關(guān)鍵焦點(diǎn)。

適應(yīng)性免疫抵抗假說

通過研究正常和癌癥狀態(tài)下的人類PDL1，可以了解適應(yīng)性免疫抵抗的幾個重要特征。首先，雖然PD1在血液和腫瘤微環(huán)境（TME）中被激活的T細(xì)胞廣泛表達(dá)，但在T細(xì)胞通過抗原識別到達(dá)和激活之前，在TME中未發(fā)現(xiàn)PDL1。此功能允許在TME中選擇性表達(dá)PDL1。然而，一些腫瘤表達(dá)PDL1，但沒有明顯的T細(xì)胞浸潤。其次，PDL1的表達(dá)可能會損害TME的免疫功能，而無需全身免疫抑制。腫瘤細(xì)胞上的PDL1通過誘導(dǎo)活化T細(xì)胞死亡或功能障礙，或通過使腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞殺傷更具抵抗力，從而對T細(xì)胞介導(dǎo)的破壞產(chǎn)生抵抗力。第三，PD1–PDL1通路似乎是一部分晚期癌癥患者的主要AIR機(jī)制，因?yàn)楸M管已經(jīng)描述了各種免疫抑制機(jī)制，并且可以在TME中共存，但單獨(dú)抗PD治療可以對這部分患者產(chǎn)生治療效果。適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制不同于一般免疫抑制機(jī)制，如CTLA4受體介導(dǎo)的機(jī)制，通常稱為“免疫檢查點(diǎn)”，因?yàn)镃TLA4主要通過調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞來抑制健康個體的內(nèi)在自身反應(yīng)。除了PD1–PDL1途徑外，TME中還存在其他適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制，因?yàn)椴⒎撬斜磉_(dá)PDL1的腫瘤都可以通過抗PD治療消除，許多腫瘤在沒有PDL1表達(dá)的情況下被功能失調(diào)的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）浸潤。因此，晚期癌癥似乎可以同時(shí)使用多種適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，而我們對人類癌癥適應(yīng)性免疫抵抗的理解仍處于初級階段。

適應(yīng)性免疫抵抗的分類

據(jù)估計(jì)，平均25%的實(shí)體瘤患者和40-60%的淋巴瘤患者對當(dāng)前的抗PD治療有反應(yīng)。然而，客觀緩解率（ORR）在不同類型的癌癥中差異很大。因此，在進(jìn)行治療之前，準(zhǔn)確確定哪些患者會或不會有反應(yīng)非常重要。根據(jù)AIR機(jī)制，預(yù)測抗PD治療僅對TME中表達(dá)PDL1且腫瘤被PD1+T細(xì)胞，尤其是CD8+T細(xì)胞浸潤的患者有效。這一預(yù)測雖然尚未得到廣泛的測試，但正得到臨床研究的支持。根據(jù)腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）提出了四種不同類型的人類癌癥，以更好地定義免疫狀態(tài)，預(yù)測腫瘤反應(yīng)或抗PD治療耐藥性（圖1）。這種分類，根據(jù)PDL1表達(dá)和TIL（主要基于CD8+T細(xì)胞）的存在，腫瘤可分為四種類型：PDL1?/TIL?（I類）；PDL1+/TIL+（II型）；PDL1?/TIL+（III型）；和PDL1+/TIL?（類型IV）。隨著負(fù)責(zé)適應(yīng)性免疫抵抗的新分子途徑的發(fā)現(xiàn)和對TME中免疫反應(yīng)狀態(tài)的進(jìn)一步了解，預(yù)計(jì)將建立四種主要類型的進(jìn)一步亞型，以準(zhǔn)確預(yù)測患者對免疫治療的反應(yīng)。

原發(fā)性耐藥

將抗PD治療的原發(fā)性耐藥性定義為II型腫瘤對抗PD治療的最初反應(yīng)失敗，該腫瘤具有PDL1表達(dá)和T細(xì)胞浸潤特點(diǎn)（圖1）。因此，這類腫瘤有望對抗PD治療產(chǎn)生反應(yīng)。在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌中，PDL1+腫瘤對抗PD治療的反應(yīng)率高于PDL1??腫瘤。不幸的是，TIL的存在，尤其是CD8+T細(xì)胞的存在，尚未被用作預(yù)測性生物標(biāo)志物。因此，PDL1+腫瘤被納入類型II和IV組。由于IV型腫瘤沒有T細(xì)胞浸潤，預(yù)計(jì)不會對抗PD治療產(chǎn)生反應(yīng)，因此不能僅根據(jù)PDL1陽性來確定抗PD治療的原發(fā)性耐藥性。

獲得性耐藥

四分之一到三分之一的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者最初對抗PD治療有反應(yīng)，但隨著時(shí)間的推移會復(fù)發(fā)。在肺癌中也觀察到類似的情況。因此，這些患者對抗PD治療表現(xiàn)出獲得性耐藥性。目前還沒有明確的生物標(biāo)志物或臨床標(biāo)準(zhǔn)來預(yù)測復(fù)發(fā)，也沒有收集大量病例來證明抗PD治療獲得性耐藥性的共同機(jī)制的報(bào)告。這在臨床實(shí)踐中是一個緊迫的挑戰(zhàn)。臨床觀察為獲得性耐藥性的潛在機(jī)制提供了一些線索。獲得性耐藥患者的PDL1和PD1表達(dá)仍然呈陽性（這表明浸潤的T細(xì)胞具有激活表型）。有趣的是，在某些情況下，復(fù)發(fā)患者在停止治療一段時(shí)間或化療后，可以恢復(fù)對抗PD治療的反應(yīng)。在這些情況下，獲得性耐藥性不能用腫瘤抗原突變或丟失導(dǎo)致的腫瘤變體的發(fā)展來解釋。然而，腫瘤細(xì)胞可能會發(fā)生內(nèi)在變化，從而降低對免疫攻擊的敏感性。在一小部分復(fù)發(fā)患者中，功能缺失突變與獲得性耐藥性相關(guān)，例如JAK1和JAK2的功能缺失突變以及β2-微球蛋白（β2m）基因B2M的截短突變。這些突變與抗PD治療的不良反應(yīng)相關(guān)，因?yàn)楦蓴_素信號介導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡需要JAK途徑激活，B2M突變降低主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類的表達(dá)?？筆D治療或CTLA4阻斷誘導(dǎo)的干擾素信號延長可誘導(dǎo)STAT1相關(guān)的表觀遺傳學(xué)改變，導(dǎo)致對干擾素反應(yīng)不良。延長干擾素信號還可增強(qiáng)干擾素刺激的多個T細(xì)胞抑制受體基因和配體的表達(dá)，并誘導(dǎo)一氧化氮合酶2（NOS2）。總的來說，盡管這些關(guān)于免疫相關(guān)分子功能喪失的報(bào)告提供了獲得性耐藥性甚至原發(fā)性耐藥性的合理例子，但這些事件的發(fā)生頻率很低，因果關(guān)系仍有待建立。

靶標(biāo)缺失抵抗

由于抗PD治療通過阻斷PD1和PDL1之間的相互作用發(fā)揮作用，因此TME中缺乏一種或兩種蛋白質(zhì)的表達(dá)在理論上不允許這種治療發(fā)揮作用。因此，缺乏PD1或PDL1表達(dá)的腫瘤都被歸類為“靶點(diǎn)缺失”。因此，在類型為I、III和IV的患者中觀察到抗PD治療的不良反應(yīng)并不奇怪。靶點(diǎn)缺失耐藥性發(fā)生在60–85%的實(shí)體瘤中（表1）。這是為什么只有一小部分患者對抗PD治療有反應(yīng)的主要原因。在沒有免疫浸潤的情況下，導(dǎo)致癌細(xì)胞表達(dá)PDL1的機(jī)制包括PTEN缺失或PI3K和/或AKT突變、EGFR突變、MYC過度表達(dá)、CKD5破壞等。這些發(fā)現(xiàn)至少部分解釋了為什么一些PDL1+腫瘤患者對抗PD治療沒有反應(yīng)。因此，檢測腫瘤組織中的PDL1和PD1非常重要。關(guān)于這些腫瘤細(xì)胞中是否有一些可能不表達(dá)腫瘤抗原，或者這些抗原在表達(dá)時(shí)可能不能正確表達(dá)，一直存在著長期的爭論。癌細(xì)胞不可能不表達(dá)任何腫瘤抗原，因?yàn)榘┘?xì)胞含有頻繁的基因上調(diào)和突變，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)或腫瘤特異性新抗原。然而，癌細(xì)胞可能無法表達(dá)足夠數(shù)量的腫瘤抗原。目前，僅在少數(shù)情況下發(fā)現(xiàn)了這些缺陷。T細(xì)胞可能主動或被動地被排除在TME之外，這似乎是類型I和IV中的主要適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制。與I型和IV型腫瘤不同，III型腫瘤可以招募T細(xì)胞，但這些T細(xì)胞不能正確分化為完全成熟的T細(xì)胞。III型腫瘤中PDL1表達(dá)缺失表明這種分化過程存在缺陷。這一觀察結(jié)果表明，T細(xì)胞抑制中存在非PD1–PDL1適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制。通過體外全基因組篩選T細(xì)胞抑制分子，Siglec-15被確定為一種腫瘤誘導(dǎo)免疫抑制因子，在III型癌癥中高度上調(diào)，其表達(dá)與PDL1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。在抗PD治療以及其他標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療耐藥的患者中，使用抗Siglec-15（NC318）進(jìn)行的一期臨床試驗(yàn)中，其表達(dá)與PDL1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，研究表明，該療法安全，無重大不良反應(yīng)，在一些晚期肺癌、乳腺癌和頭頸癌患者中也顯示出臨床反應(yīng)。

當(dāng)前的聯(lián)合治療

在晚期黑色素瘤患者中，抗PD治療優(yōu)于抗CTLA4治療，因?yàn)榭傮w生存率（OS）增加，毒性降低，因此證明抗PD治療是探索免疫治療與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗(yàn)中最常見的方法。數(shù)千項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究抗PD治療的可能組合效應(yīng)。2017年9月，共有1502項(xiàng)臨床試驗(yàn)評估了抗PD治療組合，4年后，確定了4897項(xiàng)研究抗PD治療的試驗(yàn)，其中80%以上涉及聯(lián)合治療。在研究的各種組合中，化療、抗CTLA4和小分子靶向治療是三種最常見的組合。隨著臨床試驗(yàn)的大量增加，許多試驗(yàn)在聯(lián)合藥物和患者群體方面有很大的重疊，跟蹤所有試驗(yàn)組合、中期分析結(jié)果和最終公布的數(shù)據(jù)是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。在表2中，作者提供了一組已發(fā)表的研究聯(lián)合免疫療法的III期試驗(yàn)，重點(diǎn)是抗PD治療與抗CTLA4治療、化療或靶向治療相結(jié)合的試驗(yàn)。

與抗CTLA4療法聯(lián)合

從機(jī)制上講，在小鼠模型中觀察到的抗CTLA4與抗PD治療相結(jié)合的協(xié)同效應(yīng)被解釋為非重疊機(jī)制的結(jié)果：CTLA4抑制Treg細(xì)胞并引發(fā)新的T細(xì)胞反應(yīng)，而抗PD治療主要通過改善TME中效應(yīng)T細(xì)胞的功能來起作用。然而，臨床結(jié)果與在小鼠腫瘤模型中觀察到的結(jié)果截然不同。在一些試驗(yàn)中，這種組合似乎最多在臨床反應(yīng)中具有相加效應(yīng)，而各種副作用，包括自身免疫相關(guān)不良事件的嚴(yán)重程度顯著增加。因此，基因小鼠腫瘤模型似乎不能說明這些治療劑的機(jī)制或療效。此外，在這種聯(lián)合用藥的療效略有提高，毒性顯著增加的情況下，可以考慮先使用抗PD治療，然后再使用抗CTLA4，而不是聯(lián)合用藥。這種方法可能有助于降低顯著毒性，同時(shí)保持療效。

聯(lián)合化療

眾所周知，標(biāo)準(zhǔn)化療對高度增殖的細(xì)胞具有廣泛的細(xì)胞毒性作用，尤其是對造血和免疫系統(tǒng)。因此，全身化療被認(rèn)為是免疫治療的天敵。然而，一些研究表明，一些化療藥物如果使用得當(dāng)，可能會通過消除Treg細(xì)胞促進(jìn)T細(xì)胞免疫，并以能夠刺激T細(xì)胞介導(dǎo)免疫的方式增加腫瘤細(xì)胞死亡的抗原釋放。例如，葉酸途徑抑制劑培美曲塞可增強(qiáng)線粒體功能和T細(xì)胞活化。在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，對轉(zhuǎn)移性NSCLC的培美曲塞聯(lián)合化療與單純化療進(jìn)行了比較。與單純化療組（49.4%）相比，聯(lián)合化療組（69.2%）的12個月OS有所改善。無論P(yáng)DL1腫瘤表達(dá)如何，所有組均觀察到OS增加。盡管這些聯(lián)合用藥對患者的生存率有一定的益處，但一個關(guān)鍵問題仍然沒有得到解決——化療是否可能通過免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒性損害抗PD治療。目前，尚不清楚化療是否會對長期記憶免疫細(xì)胞的生成產(chǎn)生不利影響，更好地了解化療如何影響免疫系統(tǒng)對于未來的臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。

與靶向治療聯(lián)合

用小分子靶向負(fù)責(zé)細(xì)胞生長或存活的細(xì)胞內(nèi)信號通路已被證明在快速減少腫瘤體積方面有效。然而，許多此類藥物沒有持久的效果，這主要是由于出現(xiàn)了其他代償途徑。這一特性似乎是對抗PD治療的補(bǔ)充，抗PD治療可能具有長期效果，但通常需要數(shù)月的時(shí)間，免疫細(xì)胞才能在TME中填充和協(xié)調(diào)其功能。因此，能夠在不損害免疫系統(tǒng)的情況下阻礙癌癥生長的靶向治療將是與抗PD治療相結(jié)合的潛在候選方案。目前，靶向治療和抗PD治療的各種組合正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這包括BRAF和MEK抑制劑、EGFR、ALK、ROS1等抑制劑。

未來的聯(lián)合治療

我們對不同時(shí)期人類癌癥的適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制的理解仍處于初級階段。在單細(xì)胞分析工具、實(shí)時(shí)成像、體外和體內(nèi)高通量全基因組功能篩查等新技術(shù)的幫助下，負(fù)責(zé)適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制的分子靶點(diǎn)正在迅速被確定，潛在的適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制正在出現(xiàn)。我們做的努力主要可分為三類：第一，在局部改變TME；第二，阻斷一般免疫抑制機(jī)制；第三，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。值得注意的是，這些嘗試大多是高度探索性的，通常需要與抗PD治療相結(jié)合。

局部改變腫瘤微環(huán)境

固有免疫細(xì)胞上的模式識別受體（PRR），包括吞噬細(xì)胞和專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞（APC），可檢測感染源的各種分子實(shí)體。PRRs對配體的檢測導(dǎo)致各種信號通路的激活和APC的成熟，APC可以激活和激發(fā)抗原特異性T細(xì)胞。這種APC活性的促進(jìn)可通過給予患者I型干擾素、Toll樣受體（TLR）配體來實(shí)現(xiàn)，通常是局部注射。這些組合在臨床前模型中顯示出良好的前景。然而，一項(xiàng)針對實(shí)體瘤或淋巴瘤患者的試驗(yàn)的早期結(jié)果表明，單藥治療中STING激動劑的作用很小，將其與抗PD治療相結(jié)合的價(jià)值仍不確定。為了在臨床上有效，這些藥物必須激活先天免疫，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)，如T細(xì)胞，并最終誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞分布到身體其他部位，以抑制繼發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移。目前，尚不清楚這些藥物是否觸發(fā)了先天性免疫，即使這些藥物成功刺激了先天性免疫，也不能保證適應(yīng)性免疫會自發(fā)發(fā)生。

免疫抑制阻斷

許多一般的免疫抑制機(jī)制在體內(nèi)發(fā)揮作用，以控制自身反應(yīng)性免疫反應(yīng)或過度反應(yīng)性炎癥反應(yīng)。與應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制相反，這些機(jī)制不一定是由癌癥甚至炎癥誘導(dǎo)或促進(jìn)的，而是維持正常體內(nèi)平衡所必需的。TGFβ家族蛋白介導(dǎo)的免疫抑制就是一個例子。另一個例子是Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制，包括不必要的炎癥和自身反應(yīng)。目前，這些藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。阻斷這些一般免疫抑制機(jī)制的一個主要問題是不良事件的發(fā)生。如前所述，這些機(jī)制通常是調(diào)節(jié)或控制內(nèi)在自身免疫或炎癥所必需的。一些免疫檢查點(diǎn)分子，如CTLA4和TGFβ，屬于這一類。

增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫

抗PD治療的一個主要作用是改善TME中已有的免疫，但其在產(chǎn)生系統(tǒng)免疫方面的作用相對較小。因此，希望進(jìn)一步增強(qiáng)系統(tǒng)免疫，以便向腫瘤部位持續(xù)供應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞，尤其是用于治療晚期癌癥。因此，外周淋巴器官中效應(yīng)T細(xì)胞的健康激活程序是可取的。因此，將抗PD治療與更傳統(tǒng)的免疫增強(qiáng)方法相結(jié)合是合理的，包括癌癥疫苗、細(xì)胞因子治療、T細(xì)胞過繼治療和共刺激，以及DNA損傷劑、PARP抑制劑和表觀遺傳修飾劑。

小結(jié)

抗PD治療表明，腫瘤誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制的發(fā)現(xiàn)和選擇性阻斷它們的治療方法的設(shè)計(jì)在癌癥患者中是有效的。人類TME的分析和分類工作揭示了適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制的存在，這些機(jī)制具有復(fù)雜的性質(zhì)和高度的異質(zhì)性，我們可能只是觀察到它的冰山一角。盡管如此，仍有可能確定在TME中起作用的一些主要的適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制，以便設(shè)計(jì)更具體的治療方法。了解并針對這些新的適應(yīng)性免疫抵抗機(jī)制，將有助于在不久的將來有效治療人類癌癥。

教授介紹

LiepingChen教授在中國福建醫(yī)學(xué)院獲得醫(yī)學(xué)學(xué)位。在福建協(xié)和醫(yī)院和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院接受免疫學(xué)和腫瘤學(xué)臨床培訓(xùn)后，他在費(fèi)城德雷克塞爾大學(xué)獲得病理學(xué)博士學(xué)位，并在西雅圖華盛頓大學(xué)進(jìn)行博士后研究。2011年加入耶魯大學(xué)之前，他曾擔(dān)任約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)和皮膚學(xué)教授。他主要研究淋巴細(xì)胞共刺激和共抑制及其在治療人類疾病中的應(yīng)用。1992年，他的研究為當(dāng)前利用共刺激和共抑制分子增強(qiáng)腫瘤免疫作為治療人類癌癥的方法的努力建立了最初的設(shè)想。他發(fā)現(xiàn)了PD-1/PD-L1通路，并將PD-1/PD-L1通路作為癌癥治療的靶點(diǎn)。他幫助發(fā)起并組織了首個抗PD-1抗體治療人類癌癥的人體臨床試驗(yàn)，并開發(fā)了PD-L1染色作為預(yù)測治療結(jié)果的生物標(biāo)志物。他的發(fā)現(xiàn)徹底改變了癌癥治療，并引發(fā)針對廣譜晚期人類癌癥的抗PD-1/PD-L1抗體療法的發(fā)展（2014年首次獲得FDA批準(zhǔn)）。他也是美國國家科學(xué)院院士和美國癌癥研究協(xié)會會員。

參考文獻(xiàn)

Kim TK, Vandsemb EN, Herbst RS, Chen L. Adaptive immune resistance at the tumour site: mechanisms and therapeutic opportunities. Nat Rev Drug Discov. 2022;10.1038/s41573-022-00493-5. doi:10.1038/s41573-022-00493-5