久久久处女免费视频,南美色图在线观看,av情色在线

?????? 臨床試驗中，提前因無效中止試驗可以一定程度上降低受試者暴露于無效治療中（特別是腫瘤試驗），有效中止則可以加快試驗進(jìn)程，加速藥物研發(fā)上市。提前終止考慮引入期中分析，期中分析可能引入偏移，因此需要在方案中提前計劃并描述。
?????? 特殊情況下，可能需要做一些非計劃的期中分析，此時應(yīng)在任何分析進(jìn)行前撰寫方案修訂聲明，描述期中分析的合理原因。
?????? 涉及揭盲的期中分析，Data Monitoring Committee (DMC) 需在方案中計劃并引入以保證試驗的完整性。

期中分析涉及的問題-->

Error-inflation：
?????? 同一試驗涉及多終點、多組間、多次分析比較時，一類錯誤（在H0為真時拒絕H0）會一定程度膨脹，膨脹到1?(1?α )^k，（實際上，因為期中分析的數(shù)據(jù)具有相關(guān)性，不能直接這樣計算，錯誤膨脹會比這個公式小一點）。如進(jìn)行5次期中分析，根據(jù)文獻(xiàn)α=0.025會膨脹到0.071。
?????? *那是否可以用比如Bonfferroni的方法校正？也可以。比如2階段設(shè)計，總α為0.05，則每次檢驗的α為0.05/2=0.025，雙側(cè)檢驗對應(yīng)的界值為2.241（即 $Φ^{-1}(0.9875)$ ），最終的一類錯誤為0.0428，小于0.05，沒有窮盡alpha。我們希望找到一種方法可以窮盡α，增加試驗成功的可能性。
?????? $P_{H0}(|Z_1^*|≥2.241 or |Z_2^*|≥2.241)=0.0428＜0.05$
?????? *Repeated Significance Tests - Repeated Confidential Interval

Stopping Boundaries：
?????? 每個stage設(shè)置范圍（L，U），超過這個范圍則無效或有效中止，在范圍內(nèi)則繼續(xù)試驗。最終分析時，α、β需重疊（此時L=U），因為在最后一次分析時，只能拒絕或接受原假設(shè)。

在同時考慮有效或者無效均提前中止的試驗中，L和U的選擇基于控制alpha和beta分別計算。進(jìn)行期中分析時，對于申辦方來說都希望因為有效而提前中止，這樣藥物可以盡早上市，而考慮無效終止標(biāo)準(zhǔn)時，有時并不希望過早因無效而提前中止，而希望能觀察更多的受試者。因此設(shè)置futility boundary時，可以考慮降低界值，這樣試驗更不容易因無效中止，符合試驗實際考慮。也就是說alpha和beta的界值并不一定要求對稱
假設(shè)一個試驗同時考慮因efficacy或futility提前終止，因為考慮了futility boundary時的efficacy boundary會導(dǎo)致一類錯誤小于α，因此在前期試驗設(shè)計時會放大一些efficacy boundary來保證最后的α=0.025。但在實際試驗中，并不一定會完全按照早期的方案設(shè)計進(jìn)行，如雖然達(dá)到了futility boundary，但DMC不打算提前因無效終止試驗，此時因為efficacy boundary已經(jīng)放大了，因此最終的α?xí)笥?.025，導(dǎo)致α膨脹。需要再一次將efficacy boundary調(diào)高以控制一類錯誤，但此時此類試驗進(jìn)行時的調(diào)整時不允許的。因此目前監(jiān)管部門建議使用Non-Binding boundary以有效控制α。

?????- Binding Bounday：即結(jié)果達(dá)到futility boundary時就一定要終止試驗，否則將無法控制一類錯誤（一類錯誤會放大）
因為是通過Pr(a₁<Z₁<b₁, a₂<Z₂<b₂,…,Z_n<a_n) 聯(lián)合概率密度函數(shù)求解的 Low&upper boundary
??? ??? $∑_{k=1}^K P_{θ=0}(a_1<Z_1<b_1, …,a_{k-1}<Z_{k-1}<b_{k-1},Z_k>b_k)$
?????- Non-Binding Boundary（監(jiān)管要求）：結(jié)果達(dá)到futility boundary時，可以不終止試驗。不會影響一類錯誤的控制。
??????Pr(a₁<Z₁, a₂<Z₂,…,Z_n<a_n) 聯(lián)合概率密度函數(shù)求解
??? ??? $∑_{k=1}^K P_{θ=0}(Z_1<b_1, …,Z_{k-1}<b_{k-1},Z_k>b_k)$
Stopping boundaries圖示：

理論-->
^{來源:Group Sequential and Confirmatory Adaptive Designs in Clinical Trials（by Gernot Wassmer &Werner Brannath）}

對于常規(guī)的統(tǒng)計檢驗，原假設(shè)為： $H_0: μ=μ_0$
檢驗統(tǒng)計量為

對于成組序貫設(shè)計而言，整個研究的受試者被分成了K個部分，每個部分的受試者累積了前面各個階段的受試者。

累計至第k個階段時的均值（即前面各階段的總和/總例數(shù)，nk為第k個階段的受試者總數(shù)）為

每個階段（非累積樣本）的均值為

在K階段（累積的）統(tǒng)計量可以寫為：

而每個階段（非累積樣本）的統(tǒng)計量為

把上面的各個式子代入(1.2)，就可以將累積的統(tǒng)計量轉(zhuǎn)換為各階段（非累積）樣本統(tǒng)計量的累計和

各個階段分析是累加的，統(tǒng)計量很明顯是相關(guān)的（后面的階段包含了前面階段的樣本量）。當(dāng)期中分析次數(shù)較多時，可以用協(xié)方差表示。任意兩次協(xié)方差可以表示為

方差為1，

Var(Z_k^*=1)

。
各個階段的統(tǒng)計量向量為

Z^*=(Z_1^*, ......, Z_K^*)^T

，為多元正態(tài)分布，對應(yīng)的均值向量為

V=(V_1, ......, V_K)^T

δ=(μ-μ_0)/σ

, 為標(biāo)準(zhǔn)化的效應(yīng)量（Standardized effect size）
由（1.4）得任意兩個統(tǒng)計量的

知道了各個階段分布和參數(shù)之后，通過計算H0或H1下的界值來控制α和β。

一類錯誤
假設(shè) $R_K^*$ 為拒絕域，當(dāng) $Z_K^*∈R_K^*$ 為拒絕H0, $C_K^*$ 為接受域， $Z_K^*∈C_K^*$ 為接受H0
一類錯誤的聯(lián)合概率，即至少一次期中分析時拒絕H0的概率。

如有兩階段成組序貫設(shè)計，兩個階段樣本量等分，α=0.05，未進(jìn)行校正，根據(jù)（1.4）式，
兩階段協(xié)方差為： $COV(Z_1^*,Z_2^*)=\sqrt\frac{n_1}{n_1+n_1}=1/\sqrt2$
一類錯誤為：
$P_{H_0}(|Z_1^*|≥1.96 \quad or \quad |Z_2^*|≥1.96)$
$=P_{H_0}(|Z_1^*|≥1.96)+ P_{H_0}(|Z_1^*|<1.96 \quad and \quad |Z_2^*|≥1.96)=0.0831>0.05$
一類錯誤＞0.05，因此需要進(jìn)行校正。即考慮使
$P_{H_0}(|Z_1^*|≥a \quad or \quad |Z_2^*|≥b)=0.05$ ，這里a和b可以是有很多組合，所以可以采用某些特定規(guī)則來確定a和b的取值，如后面提到的Pocock和OBF。假如直接采用Bonferroni法，最終的一類錯誤為
$P_{H_0}(|Z_1^*|≥2.241 \quad or \quad |Z_2^*|≥2.241) =0.0428$ ，沒有窮盡α。
查找a/b使α等于或接近0.05，有不同的組合，a/b可以相等也可以不等。如：
$P_{H_0}(|Z_1^*|≥2.178\quad or \quad |Z_2^*|≥2.178) =0.05$
$P_{H_0}(|Z_1^*|≥2.797\quad or \quad |Z_2^*|≥1.977) =0.05$
當(dāng)期中分析數(shù)大于2時，界值的計算復(fù)雜，文獻(xiàn)中提到采用Recursive Integration formula來進(jìn)行計算。
二類錯誤

二類錯誤跟一類錯誤類似，但需要注意的是在H1下統(tǒng)計量對應(yīng)的多元分布是不同的，此時μ=μ1，