Nature Cancer | 三陰乳腺癌新靶點(diǎn)，臨床試驗(yàn)在即
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-07-04 10:30?發(fā)表于江蘇
收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制
德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校的研究人員合成了一種新的分子，通過(guò)利用以前未被其他藥物靶向的細(xì)胞的弱點(diǎn)，殺死包括三陰性乳腺癌在內(nèi)的多種難以治療的癌癥。發(fā)表在《Nature Cancer》上的一篇題為“Targeting LIPA independent of its lipase activity is a therapeutic strategy in solid tumors via induction of endoplasmic reticulum stress”的文章，描述了在分離細(xì)胞、人類癌癥組織和在小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)的人類癌癥中進(jìn)行的這項(xiàng)研究。
Jung Mo Ahn博士是這項(xiàng)研究的聯(lián)合通訊作者，也是德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校自然科學(xué)與數(shù)學(xué)學(xué)院化學(xué)與生物化學(xué)副教授，十多年來(lái)，他一直在設(shè)計(jì)針對(duì)細(xì)胞中蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的小分子。使用基于結(jié)構(gòu)的合理藥物設(shè)計(jì)方法，他之前開發(fā)了用于治療耐藥性乳腺癌和前列腺癌的潛在候選治療化合物。
在目前的研究中，Ahn和他的同事們測(cè)試了他合成的一種名為ERX-41的新型化合物，以檢測(cè)其對(duì)含有雌激素受體（ER）和不含雌激素受體（ER）的乳腺癌細(xì)胞的作用。雖然對(duì)于ER陽(yáng)性乳腺癌患者有有效的治療方法，但對(duì)于缺乏雌激素、孕激素和人類表皮生長(zhǎng)因子2受體的三陰性乳腺癌（TNBC）患者來(lái)說(shuō)，治療選擇很少。TNBC通常影響40歲以下的女性，其預(yù)后比其他類型的乳腺癌更差。
“由于缺乏可操作的治療靶點(diǎn)，三陰性乳腺癌（TNBC）的臨床療效較差。在這里，我們將溶酶體酸性脂肪酶A（LIPA）定義為TNBC中的一個(gè)可行的分子靶點(diǎn)，并確定了一種與LIPA結(jié)合的立體特異性小分子（ERX-41）?！毖芯咳藛T寫道。
“ERX-41誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這種效應(yīng)在靶點(diǎn)上，具體表現(xiàn)為提供抗性的LIPA突變。重要的是，我們證明ERX-41活性與LIPA脂肪酶功能無(wú)關(guān)，但依賴于其ER定位。”研究人員說(shuō)，“從機(jī)制上講，LIPA的ERX-41結(jié)合降低了參與蛋白質(zhì)折疊的多個(gè)ER駐留蛋白的表達(dá)。這種靶向脆弱性具有較大的治療窗口，對(duì)正常乳腺上皮細(xì)胞或小鼠均無(wú)不良影響?！?/p>
“我們的研究暗示了一種針對(duì)實(shí)體瘤（包括乳腺、腦、胰腺和卵巢）的靶向策略，即靶向LIPA的口服生物可利用的小分子阻斷蛋白質(zhì)折疊，誘導(dǎo)ER應(yīng)激并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡?！?/p>
“ERX-41化合物不會(huì)殺死健康細(xì)胞，但它會(huì)消滅腫瘤細(xì)胞，無(wú)論癌細(xì)胞是否具有雌激素受體?！盇hn說(shuō)，“事實(shí)上，它殺死三陰性乳腺癌細(xì)胞的效果比殺死ER陽(yáng)性細(xì)胞的效果更好?！?/p>
“當(dāng)時(shí)這讓我們感到很困惑。我們知道它一定是針對(duì)TNBC細(xì)胞中雌激素受體以外的東西，但我們不知道那是什么?！?/p>
為了研究ERX-41分子，Ahn與合作者合作，包括聯(lián)合通訊作者、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Harold C. Simmons綜合癌癥中心泌尿?qū)W和藥理學(xué)教授Ganesh Raj醫(yī)學(xué)博士，UT Health San Antonio婦產(chǎn)科教授Ratna Vadlamudi博士。Ahn生物有機(jī)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的前UTD研究科學(xué)家Tae-Kyung Lee博士參與了該化合物的合成。
研究人員發(fā)現(xiàn)，ERX-41與一種稱為溶酶體酸性脂肪酶A（LIPA）的細(xì)胞蛋白結(jié)合，該蛋白存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種處理和折疊蛋白質(zhì)的細(xì)胞器。
“腫瘤細(xì)胞要快速生長(zhǎng)，必須產(chǎn)生大量蛋白質(zhì)，這會(huì)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生壓力?！盇hn指出，“癌細(xì)胞明顯過(guò)量產(chǎn)生LIPA，比健康細(xì)胞多得多。通過(guò)與LIPA結(jié)合，ERX-41阻斷了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)加工，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹，導(dǎo)致細(xì)胞死亡?！?/p>
研究小組還在健康小鼠身上測(cè)試了該化合物，沒(méi)有觀察到任何不良反應(yīng)。
“我們花了幾年時(shí)間才弄清楚哪種蛋白質(zhì)受到ERX-41的影響。這是最困難的部分。我們找到了許多死胡同，但我們沒(méi)有放棄?！盇hn繼續(xù)說(shuō)道，“三陰性乳腺癌特別陰險(xiǎn)——它針對(duì)的是年輕女性；它具有侵襲性；而且對(duì)治療有抵抗力。我真的很高興我們發(fā)現(xiàn)了一些有可能對(duì)這些患者產(chǎn)生重大影響的東西。”
Ahn是ERX-41及其相關(guān)化合物已公布和正在申請(qǐng)的專利的聯(lián)合持有人，這些專利已授權(quán)給總部位于達(dá)拉斯的初創(chuàng)公司EtiraRX，該公司由Ahn、Raj和Vadlamudi于2018年共同創(chuàng)立。該公司最近報(bào)告稱，計(jì)劃最早在2023年第一季度開始ERX-41的臨床試驗(yàn)。
