彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMG）是一類起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中線結(jié)構(gòu)的罕見高級別膠質(zhì)瘤，H3K27M 突變是其核心分子特征，多見于兒童與青年群體，腫瘤常位于丘腦、腦干等關(guān)鍵部位，手術(shù)切除難度高、創(chuàng)傷大，既往僅放療為主要治療手段，患者中位總生存期僅 11~15 個月，臨床需求長期未被滿足 1。ONC201（通用名Dordaviprone，CAS 號：1616632-77-9）作為可穿透血腦屏障的小分子靶向藥物，為這類難治性腫瘤提供了新的治療方向，其研發(fā)與應用也為罕見腦瘤的藥物開發(fā)提供了重要參考。
ONC201 的基礎理化與藥物屬性
ONC201（Dordaviprone，CAS:1616632-77-9）屬于亞胺吡啶酮類（Imipridone）小分子化合物，同時具備多巴胺受體 D2（DRD2）拮抗與線粒體蛋白酶 ClpP 激動雙重活性，是一款口服有效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可及藥物 1 3。其核心理化參數(shù)如下：
該藥物以口服劑型為主，提升了患者用藥依從性，尤其適配兒童與長期維持治療的需求，這一特性也是其能用于罕見腦瘤臨床管理的重要基礎 2。
ONC201 的研究發(fā)展歷程
ONC201 的研發(fā)始于臨床前探索，早期研究證實其可通過激活整合應激反應（ISR）、使 AKT 與 ERK 信號通路失活，對膠質(zhì)瘤及多種實體瘤產(chǎn)生抑瘤活性 1 1?。在復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗中，研究者偶然觀察到 H3K27M 突變患者出現(xiàn)病變持續(xù)消退，由此開啟針對 H3K27M?DMG 的專項研發(fā) 1。
后續(xù)兩項關(guān)鍵臨床研究支撐了其臨床價值：ONC201-014（NCT03416530） 聚焦兒童 H3K27M 膠質(zhì)瘤，納入 30 例符合療效分析標準的患者；ONC201-018（NCT03134131） 擴大至成人與兒童 H3K27M 突變 / 高級別中線膠質(zhì)瘤患者，共 41 例符合療效標準 1。2023 年 11 月，該藥物的臨床療效與作用機制成果正式發(fā)表于《Cancer Discovery》，系統(tǒng)揭示了其代謝?表觀遺傳協(xié)同作用通路 1。2025 年 8 月 6 日，ONC201 以Dordaviprone為通用名、商品名 Modeyso? 獲美國 FDA 加速批準，成為針對 H3K27M 突變型 DMG 的全身療法，適用于 1 歲及以上經(jīng)既往治療后進展的患者 2。
ONC201 的核心作用機制
ONC201 對 H3K27M?DMG 的特異療效，源于代謝通路與表觀遺傳修飾的協(xié)同調(diào)控，同時結(jié)合信號通路抑制，形成多維度抗腫瘤效應 1 3。
代謝通路干擾藥物可顯著下調(diào)腫瘤細胞三羧酸（TCA）循環(huán)、糖酵解及丙酮酸途徑，降低細胞糖酵解能力與線粒體呼吸功能，切斷腫瘤能量供給 1。同時，ONC201 提升谷氨酰胺代謝水平，使谷氨酰胺衍生的 α?酮戊二酸（α?KG）增加，并進一步轉(zhuǎn)化為L?2?羥基戊二酸（L?2HG）；腦脊液檢測顯示，影像學緩解患者的 2HG 與谷氨酸水平呈上升趨勢 1。
表觀遺傳重編程H3K27M 突變腫瘤存在H3K27me3 水平全面降低的特征性表觀遺傳異常，ONC201 可呈劑量依賴性提升 H3K27me3 水平，逆轉(zhuǎn)這一異常 1。藥物還可降低腫瘤細胞啟動子與增強子的染色質(zhì)可及性，減少 H3K27ac 富集的超級增強子，下調(diào)細胞周期、神經(jīng)發(fā)育相關(guān)通路，抑制腫瘤增殖并促進細胞分化 1。
信號通路調(diào)控作為 DRD2 拮抗劑，ONC201 可抑制多巴胺受體介導的促腫瘤信號，同時激活 ClpP 蛋白酶，觸發(fā)腫瘤特異性凋亡，雙重作用提升抗腫瘤選擇性 1 1?。
ONC201 的臨床研究核心數(shù)據(jù)
基于兩項關(guān)鍵臨床試驗與匯總分析，ONC201 在 H3K27M?DMG 患者中展現(xiàn)出穩(wěn)定的臨床獲益 1 2。
生存數(shù)據(jù)
影像學緩解
生物標志物關(guān)聯(lián)
基線相對腦血容量（nrCBV）與 OS、PFS 呈顯著負相關(guān)；線粒體代謝相關(guān)基因上調(diào)與影像學緩解呈正相關(guān)，可為療效預判提供參考 1。
適應癥與臨床應用
適應癥：Dordaviprone（ONC201）適用于1 歲及以上、攜帶 H3K27M 突變且經(jīng)先前治療后病情進展的彌漫性中線膠質(zhì)瘤成人及兒童患者2。
作為首款針對 H3K27M?DMG 的單一全身療法，該藥打破了此類腫瘤僅依賴放療的治療格局 1。臨床中可作為放療后維持治療、復發(fā)后挽救治療，為無法手術(shù)、放化療耐受差的兒童及青年患者提供了可及的治療選擇，也為后續(xù)聯(lián)合治療奠定了基礎 1。
制備路線、上下游產(chǎn)業(yè)鏈及衍生物
制備路線
ONC201 為化學合成小分子，核心通過咪唑并吡啶母核的定向構(gòu)建與官能團修飾制備，工藝重點保障分子的血腦屏障透過性與靶點結(jié)合活性。瀚香生物可提供該藥物的科研級中間體與原料，滿足基礎研究與臨床前研發(fā)需求。
上下游產(chǎn)業(yè)鏈
衍生物
為進一步提升中樞透過性與抗腫瘤效力，研發(fā)團隊已開發(fā)ONC206、ONC212等氟化衍生物，二者均保留 ONC201 核心骨架，作用機制相似，具備納摩爾級效力，目前處于臨床前或早期臨床研究階段 1 ? ?。
臨床應用前景
ONC201 目前已推進多項后續(xù)研究，包括II 期聯(lián)合用藥試驗（NCT05009992） 與III 期安慰劑對照試驗（NCT05580562），旨在驗證聯(lián)合方案在更大樣本中的療效 1。作為罕見腦瘤領域的靶向藥物，其獲批填補了臨床治療空白，未來可與放療、腫瘤電場療法等聯(lián)合，拓展適用場景、優(yōu)化患者全程管理 1。其代謝?表觀遺傳雙重調(diào)控機制，也為其他膠質(zhì)瘤及實體瘤的藥物研發(fā)提供了新思路。
常見問題解答（FAQ）
ONC201 與 Dordaviprone 是同一種藥物嗎？
答：是同一種藥物，ONC201 為研發(fā)代號，Dordaviprone 為通用名，商品名為 Modeyso?，CAS 號 1616632-77-9。
ONC201 的核心作用機制是什么？
答：通過干擾腫瘤細胞代謝、重編程表觀遺傳修飾、抑制促腫瘤信號通路，抑制腫瘤增殖并促進分化。
ONC201 有哪些在研衍生物？
答：主要為 ONC206、ONC212，用于優(yōu)化血腦屏障透過性與治療效果。
參考文獻
本文內(nèi)容基于公開發(fā)表的科學研究數(shù)據(jù)，由瀚香生物收集整理，僅供科研人員參考與學術(shù)交流，不可用于個人用途。
