背景
腫瘤免疫治療的出現(xiàn)為癌癥治療帶來了革命性突破，但PD-1/PD-L1抑制劑、CAR-T細(xì)胞療法等現(xiàn)有主流方案，在實(shí)體瘤治療中仍面臨響應(yīng)率低、易產(chǎn)生耐藥性的現(xiàn)實(shí)瓶頸，如何突破這一困境成為領(lǐng)域內(nèi)的研究熱點(diǎn)。
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2026年3月發(fā)表于?Cancer?Cell??的綜述 "Macrophages: Targets for next-generation cancer immunotherapy" ，聚焦腫瘤微環(huán)境中的核心免疫細(xì)胞——腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），系統(tǒng)剖析其生物學(xué)特性、促腫瘤機(jī)制及靶向治療策略，為下一代腫瘤免疫治療提供了研究方向與思路。
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TAM 群體具有高度復(fù)雜性與異質(zhì)性
腫瘤微環(huán)境中的 TAM 主要來自兩大發(fā)育譜系：
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組織駐留巨噬細(xì)胞（RTMs）
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單核細(xì)胞來源巨噬細(xì)胞（mo?macs）
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研究表明，在腫瘤早期抑制 RTM 驅(qū)動(dòng)的炎癥可能具有預(yù)防或阻斷腫瘤進(jìn)展的潛力。但由于 RTMs 在正常組織中承擔(dān)重要穩(wěn)態(tài)功能，治療必須精準(zhǔn)靶向其促癌的特定分子程序，避免影響正常生理功能。
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相比之下，向骨髓來源巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)變對治療更具價(jià)值。
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目前最具代表性、跨癌種反復(fù)出現(xiàn)的三類 TAM 亞群：
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CXCL9+ TAMIFN?γ 激活的巨噬細(xì)胞，具有免疫原性，與良好預(yù)后相關(guān)。
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SPP1+ TAM經(jīng)典免疫抑制表型，富集于缺氧 / 壞死區(qū)域，與不良預(yù)后相關(guān)。
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TREM2+ TAM多數(shù)腫瘤中發(fā)揮免疫抑制作用，與更差生存相關(guān)；但在肝癌中呈現(xiàn)促免疫應(yīng)答作用。
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TAM 多樣性與實(shí)體瘤中常見的分子程序
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腫瘤可在局部與骨髓源頭調(diào)控 TAM
腫瘤不僅在局部促使單核細(xì)胞形成 TAM，還能系統(tǒng)性調(diào)控骨髓與脾臟的造血過程。
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腫瘤分泌的可溶性因子（IL?1α/β、IL?6、IL?8、CCL2、CSF?1 等）可作用于骨髓，產(chǎn)生兩方面效應(yīng)：
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直接動(dòng)員免疫抑制性髓系祖細(xì)胞向腫瘤遷移
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對髓系祖細(xì)胞進(jìn)行表觀遺傳修飾，使其傾向于分化為促瘤巨噬細(xì)胞
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脾臟也會(huì)被腫瘤利用，成為髓系前體細(xì)胞擴(kuò)增的重要場所。深入理解這一系統(tǒng)調(diào)控機(jī)制，有助于開發(fā)從源頭阻斷促瘤 TAM 產(chǎn)生的全新治療策略。
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腫瘤在局部和全身層面調(diào)控巨噬細(xì)胞
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巨噬細(xì)胞的促瘤與抗腫瘤功能
（一）促瘤功能
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分泌 EGF、IL?6 等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖
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分泌 VEGFA、SEMA4D 促進(jìn)血管生成
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表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）重塑細(xì)胞外基質(zhì)
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通過?ARG1、IDO1 耗盡微環(huán)境營養(yǎng)物質(zhì)
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高表達(dá) PD?L1，分泌 TGF?β、IL?10 介導(dǎo)免疫抑制
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（二）抗腫瘤功能
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釋放 TNF?α、NO/ROS 直接殺傷腫瘤細(xì)胞
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吞噬損傷 / 凋亡的腫瘤細(xì)胞
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通過抗原呈遞、分泌趨化因子與細(xì)胞因子激活 CD8+ T 細(xì)胞與 NK 細(xì)胞
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可殺傷?MHC?缺陷型腫瘤，在 T 細(xì)胞治療無效時(shí)仍能發(fā)揮作用
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越來越多證據(jù)表明：PD?1/PD?L1 抑制劑等 T 細(xì)胞靶向療法的療效，高度依賴巨噬細(xì)胞。IFN?γ 激活的巨噬細(xì)胞（CXCL9+）富集與免疫檢查點(diǎn)阻斷療效顯著正相關(guān)。阻斷巨噬細(xì)胞上的 PD?1 也能恢復(fù)其吞噬能力。這意味著：不激活巨噬細(xì)胞，單純激活 T 細(xì)胞往往難以達(dá)到最佳效果。
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巨噬細(xì)胞靶向治療策略
（一）TAM 清除或減少聚集
選擇性清除促瘤 TAM通過靶向 TAM 特異性標(biāo)志物，如 TREM2、FOLR2（FRβ），利用抗體、CAR?T 等實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)清除。
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研究證實(shí)：清除 FOLR2+ 或 TREM2+ TAM 可增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫，并與 CAR?T、免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同。
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（二）巨噬細(xì)胞治療性效應(yīng)化
效應(yīng)化的目標(biāo)是快速激活巨噬細(xì)胞的殺傷功能，包括吞噬、釋放毒性因子、啟動(dòng) T 細(xì)胞應(yīng)答。
巨噬細(xì)胞靶向癌癥治療臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀
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（三）巨噬細(xì)胞重編程
重編程的目標(biāo)是從根源上將促瘤 TAM 轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓[瘤表型，效果更持久。
巨噬細(xì)胞靶向癌癥治療的演進(jìn)范式
巨噬細(xì)胞靶向癌癥治療的演進(jìn)范式
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未來發(fā)展方向
建立多維 TAM 模型（6D 模型）
理性設(shè)計(jì)新一代治療（4D 設(shè)計(jì)）
面向新一代巨噬細(xì)胞靶向治療的多維設(shè)計(jì)
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臨床開發(fā)策略
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基于 TAM 標(biāo)志物進(jìn)行患者分層
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治療中連續(xù)監(jiān)測 TAM 狀態(tài)
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開發(fā) TAM 中心型臨床試驗(yàn)
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總結(jié)
腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）是實(shí)體瘤中最主要的免疫細(xì)胞群體，具有高度異質(zhì)性與功能可塑性，既可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，也能介導(dǎo)抗腫瘤免疫；新一代治療可實(shí)現(xiàn)對巨噬細(xì)胞的精準(zhǔn)調(diào)控，最終克服現(xiàn)有免疫治療耐藥、增強(qiáng) T 細(xì)胞功能并激活獨(dú)立的抗腫瘤免疫通路，巨噬細(xì)胞靶向治療有望成為下一代癌癥免疫治療的核心支柱。
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