通常定植于正常組織的腫瘤細(xì)胞, 能夠與基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞及其分泌因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)等組分共同構(gòu)成腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)[1]。這些由腫瘤細(xì)胞招募和激活的免疫細(xì)胞及相關(guān)基質(zhì)成分, 在腫瘤定植或生長(zhǎng)早期, 形成抑瘤性炎性微環(huán)境從而阻礙腫瘤發(fā)生發(fā)展。而經(jīng)過持續(xù)性腫瘤抗原刺激和免疫激活反應(yīng), 微環(huán)境中相關(guān)效應(yīng)細(xì)胞處于耗竭或重塑狀態(tài), 無法發(fā)揮正常功能甚至促進(jìn)腫瘤的惡性表征, 產(chǎn)生免疫抑制性微環(huán)境[2]。由于維持免疫抑制微環(huán)境的主要細(xì)胞成分在腫瘤進(jìn)展早期也發(fā)揮抗腫瘤作用, 因此可以通過靶向TME的免疫治療策略, 激發(fā)或恢復(fù)免疫系統(tǒng)固有的抑瘤能力, 重塑積極的免疫微環(huán)境, 并產(chǎn)生綜合性應(yīng)答效果[3]。
腫瘤微環(huán)境
TME特點(diǎn)
腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)成分之間相互作用, 形成了功能復(fù)雜的TME。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)是腫瘤基質(zhì)的主要成分。CAFs主要分布于血管周圍或腫瘤外周纖維間質(zhì)內(nèi), 分泌細(xì)胞因子、ECM成分及相關(guān)酶分子[4]。ECM為TME中細(xì)胞提供物理支持, 在細(xì)胞黏附和浸潤(rùn)中發(fā)揮重要作用, ECM沉積能夠產(chǎn)生包裹腫瘤的致密纖維間質(zhì), 使得腫瘤組織較正常組織的脆度和硬度更高, 形成阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的物理屏障, 抑制抗腫瘤藥物靶向TME[5]。同時(shí)CAFs分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶, 能夠重塑ECM, 釋放趨化因子、生長(zhǎng)因子及促血管生成因子等, 促進(jìn)腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化[6]。隨著腫瘤迅速生長(zhǎng)和血管異化, 瘤內(nèi)常發(fā)生血供不足現(xiàn)象, 并長(zhǎng)期處于缺氧環(huán)境中, 同時(shí)細(xì)胞代謝會(huì)增加乳糖和氫離子累積, 形成酸性TME, 而由血管缺陷和代謝障礙導(dǎo)致的級(jí)聯(lián)信號(hào)激活, 促進(jìn)了免疫抑制性TME的形成[7-8]。
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癌細(xì)胞被復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境包圍
TME中有多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn), 其中CD8+或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)發(fā)揮腫瘤殺傷功能, 而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T, Treg)減弱效應(yīng)T細(xì)胞活性, 促進(jìn)TME的免疫抑制。通常M1型巨噬細(xì)胞分泌Th1細(xì)胞因子, 發(fā)揮促炎和抗瘤作用, 但TME中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage, TAM)為M2型, 通過分泌Th2細(xì)胞因子促進(jìn)血管生成和腫瘤侵襲。另一種能夠殺傷腫瘤的免疫細(xì)胞——自然殺傷細(xì)胞(natural killer, NK), 通過釋放顆粒酶和穿孔素或以其Fc段受體介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性作用殺傷靶細(xì)胞, 但在TME中富集的TGF-β會(huì)抑制其殺傷活性。樹突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)同樣會(huì)受到TME中缺氧和炎癥環(huán)境影響削弱其抗原提呈活性。而髓系來源抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)作為TME中的免疫負(fù)調(diào)控因素, 能夠抑制T細(xì)胞激活和多種免疫細(xì)胞活性[9]。不同腫瘤的分子類型各異, 但腫瘤細(xì)胞間的惡性表型相對(duì)統(tǒng)一, 因此基質(zhì)細(xì)胞類型和富集程度往往決定了TME特性, 進(jìn)一步影響了靶向性免疫治療的應(yīng)答機(jī)制[1]。
腫瘤微環(huán)境的免疫特征和相關(guān)機(jī)制
TME的異質(zhì)性使得個(gè)體間腫瘤進(jìn)展仍存在較大差異[10]。理論上腫瘤抗原能夠被宿主T細(xì)胞識(shí)別和清除, 但實(shí)際上腫瘤的難治和復(fù)發(fā)現(xiàn)象提示了腫瘤的免疫逃逸。難治性腫瘤的免疫微環(huán)境通常分為豁免型和炎癥型。炎性腫瘤微環(huán)境中富集有活化的T細(xì)胞和髓系細(xì)胞, 并有趨化因子、Ⅰ型干擾素(interferon, IFN)信號(hào)表達(dá)。相反, 在“冷腫瘤”, 也就是免疫豁免型TME中, 僅存在少量免疫細(xì)胞或抑制性亞群, 如Treg、MDSC和TAM, 而效應(yīng)性免疫細(xì)胞無法有效浸潤(rùn)至腫瘤微環(huán)境, 僅分布于外周基質(zhì), 難以發(fā)揮抑瘤功能[11-12]。因此需要根據(jù)TME中不同的免疫逃逸機(jī)制, 開發(fā)針對(duì)差異性免疫微環(huán)境的激活策略[9]。
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腫瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)的微生物
免疫細(xì)胞浸潤(rùn)障礙 TME中T細(xì)胞浸潤(rùn)程度與免疫治療效能密切相關(guān)。影響T細(xì)胞浸潤(rùn)的因素存在多樣性。例如在黑色素瘤小鼠模型中, 由于缺乏CD103+ DC分泌的CXCL9和CXCL10, 過繼回輸?shù)男?yīng)T細(xì)胞無法有效進(jìn)入TME[13]。在前列腺癌和結(jié)腸癌中, MDSC產(chǎn)生活性氮, 致使趨化因子CCL2發(fā)生硝化, 抑制CTL和Th1型效應(yīng)細(xì)胞的浸潤(rùn)[14]。CAFs促進(jìn)未成熟髓系細(xì)胞浸潤(rùn), 該細(xì)胞可能整合和呈遞腫瘤相關(guān)抗原至CD8+T細(xì)胞, 并攜帶相關(guān)的致死性信號(hào)PD-L2和凋亡相關(guān)配體FasL, 抑制腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)至TME[16]。
T細(xì)胞耗竭 慢性感染模型中T細(xì)胞的低應(yīng)答現(xiàn)象稱為T細(xì)胞耗竭。近期發(fā)現(xiàn)TME中T細(xì)胞也存在相似狀態(tài), 在持續(xù)性暴露于腫瘤抗原和炎癥條件下, T細(xì)胞的抑制性受體激活和效應(yīng)因子缺失, 導(dǎo)致其殺傷功能損傷, 最終形成了抑制性的免疫微環(huán)境[17]。耗竭早期T細(xì)胞IL-2的生成及殺傷能力受損, 中期TNF-α缺失, 而晚期IFN-γ和顆粒酶B的產(chǎn)生受限[18]。耗竭的T細(xì)胞高表達(dá)抑制性受體, 包括程序性死亡受體1 (programmed cell death protein 1, PD-1)、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT等, 其中PD-1是調(diào)控T細(xì)胞耗竭的主要抑制性受體[19]。
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TME中免疫細(xì)胞的代謝特征
抑制性免疫細(xì)胞浸潤(rùn) 在TME中具有抗腫瘤能力免疫細(xì)胞的浸潤(rùn), 通常伴隨著免疫抑制性細(xì)胞的代償性增加, 通過檢測(cè)單一類型細(xì)胞富集程度, 無法有效體現(xiàn)對(duì)TME中免疫狀態(tài)的判斷, 因此可通過綜合測(cè)定瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞和Treg細(xì)胞等抑制性細(xì)胞的比例評(píng)估其預(yù)后價(jià)值[20]。腫瘤的血管內(nèi)皮富含細(xì)胞凋亡相關(guān)配體FasL, 使CTL難以富集至腫瘤, 而Treg細(xì)胞能夠通過高表達(dá)凋亡抑制分子c-FLIP逃避FasL介導(dǎo)的殺傷而得以大量聚集[11]。乳腺癌中CAF能夠分泌CCL5, 募集高表達(dá)其受體CCR1的Treg細(xì)胞至TME中[21]。而在SMAD4缺陷的結(jié)直腸癌, 腫瘤侵襲區(qū)高表達(dá)的CCL15能夠趨化表達(dá)CCR1的MDSC至TME[22]。
靶向TME的免疫治療策略
不同于腫瘤細(xì)胞累積產(chǎn)生的適應(yīng)性突變和獲得性耐藥, 靶向TME的免疫治療策略有較好的穩(wěn)定性優(yōu)勢(shì)。由于TME功能的兩面性, 干預(yù)需精確調(diào)控TME抑瘤或促瘤能力的平衡。因此需要研究確定TME分別在正常和腫瘤條件下關(guān)鍵的差異化信號(hào)[24]。
免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體 免疫檢查點(diǎn)蛋白是在免疫反應(yīng)中產(chǎn)生共刺激或抑制信號(hào)的分子, 在正常條件下調(diào)控宿主免疫反應(yīng)。近期研究主要集中于免疫檢查點(diǎn)PD-1及其配體PD-L1信號(hào)軸, 腫瘤中高表達(dá)的PD-L1能夠與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合, 限制T細(xì)胞激活并誘發(fā)其耗竭狀態(tài)從而導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸。因此對(duì)PD-L1陽(yáng)性的腫瘤, 應(yīng)用PD-1或PD-L1單克隆阻斷抗體, 糾正TME對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制, 能夠使T細(xì)胞恢復(fù)正常激活狀態(tài)[12]。近來研究發(fā)現(xiàn), PD-L1陰性的腫瘤對(duì)PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)阻斷治療有良好應(yīng)答, 同時(shí)TME中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞高表達(dá)PD-L1, 且與PD-L1阻斷的療效密切相關(guān)。這說明TME中表達(dá)的PD-L1, 在腫瘤免疫逃逸中也發(fā)揮重要作用[25-26]。CTLA-4是表達(dá)在Treg上的免疫檢查點(diǎn)分子, 通過抗CTLA-4單抗清除Treg細(xì)胞, 能夠系統(tǒng)性解除機(jī)體對(duì)CTL的抑制, 激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答[27]。
逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)有助于免疫微環(huán)境正態(tài)化, 恢復(fù)免疫系統(tǒng)抑制腫瘤的能力, 是治療腫瘤的有效策略。2011年美國(guó)食品藥品監(jiān)督局(FDA)批準(zhǔn)首款適用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的抗CTLA-4單克隆抗體藥物Ipilimumab[28]。2014年日本和美國(guó)分別批準(zhǔn)首款抗PD-1單抗藥物Nivolumab和Pembrolizumab, 應(yīng)用于其他治療無效的高級(jí)別轉(zhuǎn)移性黑色素瘤, 且使用Pembrolizumab的患者較之于Ipilimumab有較長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期且毒副作用減少[29]。同時(shí)PD-1單抗藥物的適應(yīng)證范圍也在逐步擴(kuò)大, 在非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌、胃癌、頭頸癌等多種惡性腫瘤中也存在生存獲益[31]。且針對(duì)上述兩個(gè)不同策略(PD-1/CTLA-4)的聯(lián)合靶向阻斷也是目前療效良好的協(xié)同治療方案[27]。但隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的廣泛使用, 其相關(guān)并發(fā)癥如免疫性肝炎、肺炎、腸炎、心肌炎甚至神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等多種疾病被逐漸發(fā)現(xiàn), 據(jù)報(bào)道經(jīng)PD1療法導(dǎo)致的免疫性心肌炎死亡率高達(dá)46%, 目前尚無有效的干預(yù)手段, 因此對(duì)免疫檢查點(diǎn)藥物的應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎, 避免可能出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥[32]。
嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)(CAR-T)和T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞技術(shù)(TCR-T) CAR-T和TCR-T技術(shù)都是將患者自身的T淋巴細(xì)胞在體外進(jìn)行改造, 然后回輸體內(nèi)殺傷腫瘤的過繼療法, 但是它們識(shí)別抗原的機(jī)制不同。CAR-T技術(shù)通過在T細(xì)胞上直接嵌入與特定抗原結(jié)合的人工合成抗體, 使T細(xì)胞能夠識(shí)別細(xì)胞表面的抗原, 并靶向殺傷表達(dá)該腫瘤抗原的細(xì)胞。而TCR-T技術(shù)則利用α和β肽鏈構(gòu)成的異元二聚體來識(shí)別由主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)呈現(xiàn)在細(xì)胞表面的多肽片段, 并通過基因修飾的方式, 增強(qiáng)對(duì)腫瘤抗原識(shí)別能力較弱的T細(xì)胞的親和性[33]。
體外實(shí)驗(yàn)中CAR-T細(xì)胞能夠有效裂解腫瘤細(xì)胞, 同時(shí)在急性淋巴細(xì)胞白血病中, CAR-T治療的完全應(yīng)答率接近90%, 顯示出持續(xù)的疾病緩解效果, 然而CAR-T對(duì)實(shí)體瘤的療效甚微[34]。由于實(shí)體瘤中TME及腫瘤抗原的復(fù)雜性, 使得腫瘤中CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)受限, 靶向腫瘤的殺傷能力減弱。在TCR-T技術(shù)中, MHC分子能夠展示從細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)蛋白中獲得的肽鏈, 與CARs相比, 能夠靶向腫瘤內(nèi)外多種抗原, 更具備腫瘤特異性。雖然CAR-T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力卓越, 但如果沒有合適的靶點(diǎn)也無法對(duì)實(shí)體瘤發(fā)揮作用。同時(shí), 由于CAR靶向的抗原在腫瘤表面有上千個(gè)拷貝, 可能會(huì)在CARs滲透到腫瘤內(nèi)部前將其吸收, 使得CAR-T細(xì)胞附著在腫瘤外層難以向內(nèi)部滲透。而TCR-T細(xì)胞初遇腫瘤時(shí)接觸的抗原可能少于50個(gè)拷貝, 使其能夠深入腫瘤內(nèi)部與抗原結(jié)合, 從而保證更均衡的藥物分布[33, 35]。鑒于TCR-T技術(shù)在識(shí)別腫瘤新抗原和浸潤(rùn)能力方面的優(yōu)勢(shì), 有望突破CAR-T對(duì)實(shí)體瘤治療的局限, 進(jìn)一步優(yōu)化激活T細(xì)胞應(yīng)答的策略。但該療法仍存在脫靶效應(yīng)、細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome, CRS)及神經(jīng)毒性等副作用, 其中CRS以大量炎性細(xì)胞因子短暫劇烈升高為特征, 嚴(yán)重時(shí)形成細(xì)胞因子風(fēng)暴, 造成全身器官功能紊亂甚至危及生命, 因此仍需深入研究提升過繼細(xì)胞療法的安全性[36]。
溶瘤病毒治療
溶瘤病毒是天然或經(jīng)基因改造后可特異性攻擊和破壞腫瘤細(xì)胞的病毒。其中最受關(guān)注的為裝配有靶向或功能因子的病毒, 根據(jù)插入基因序列的不同, 或選擇性靶向腫瘤細(xì)胞、復(fù)制并發(fā)揮裂解功能, 或激發(fā)TME、系統(tǒng)性重塑免疫環(huán)境。研究表明應(yīng)用溶瘤病毒療法能夠使TME的免疫特征轉(zhuǎn)化, 將傳統(tǒng)意義的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”[37]。同時(shí)溶瘤病毒能夠促進(jìn)TME中免疫組分與腫瘤細(xì)胞間的交互作用, 促使腫瘤細(xì)胞死亡[38]。與其他免疫治療方法相比, 溶瘤病毒對(duì)腫瘤組織的破壞, 能夠使腫瘤抗原特異性的CTL迅速反應(yīng), 激活局部或系統(tǒng)性的免疫信號(hào), 與抗原激動(dòng)性的腫瘤疫苗效果接近, 使溶瘤病毒成為了免疫檢查點(diǎn)阻斷的理想聯(lián)合治療方案[39]。
在腦膠質(zhì)瘤模型中, 使用表達(dá)IL-12的溶瘤病毒, 并同時(shí)應(yīng)用抗CTLA-4和PD-1的免疫檢查點(diǎn)阻斷治療, 該三聯(lián)療法能夠增加瘤內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞的富集及效應(yīng)T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例, 逆轉(zhuǎn)抑制性TME, 是優(yōu)化的聯(lián)合治療策略[40]。TME中表達(dá)的PD-L1能夠誘發(fā)溶瘤病毒治療抵抗, 在使用新城疫病毒的溶瘤治療時(shí), 盡管腫瘤中效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)增多, 但PD-L1表達(dá)增高, 相關(guān)的免疫抑制性通路被激活, 而同時(shí)聯(lián)合PD-1或PD-L1靶向治療, 不僅能使處理部位腫瘤減小, 也能夠抑制遠(yuǎn)端腫瘤生長(zhǎng), 發(fā)揮旁觀者效應(yīng)[41]。2015年美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)溶瘤病毒藥物talimogene laherparepvec(T-vec)用于手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的黑色素瘤不可切除病灶的局部治療, 其能夠顯著延長(zhǎng)患者生存期并增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷療效[42], 目前由于治療效果及適宜人群較少等原因?qū)е略摦a(chǎn)品并未取得良好的銷售市場(chǎng), 但這為更好理解溶瘤病毒治療機(jī)制和開發(fā)更合理的聯(lián)合治療方案提供了參考。
靶向腫瘤基質(zhì)
TME中的基質(zhì)和血管成分雖不及腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的主角地位, 該成分對(duì)抗腫瘤免疫治療也有重要影響。常用方法為降低基質(zhì)硬度和纖維化, 改善免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和藥物遞送。在胰島管腺癌動(dòng)物模型中, 使用IL-15激活的NK細(xì)胞、CD40的特異性單抗及分泌GM-CSF的全細(xì)胞疫苗, 都能夠通過部分消解TME中的纖維間質(zhì)促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)[43-45]。與此相似, 抑制參與基質(zhì)纖維形成的蛋白酪氨酸激酶2, 能夠延長(zhǎng)小鼠生存期, 同時(shí)使得其對(duì)T細(xì)胞過繼回輸和PD-1阻斷治療更加敏感[46]。在TME激活作用下, CAFs分泌的TGF-b通過激活促纖維信號(hào)通路加速纖維基質(zhì)的形成, 使免疫細(xì)胞被阻隔于富含CAF和膠原纖維的腫瘤基質(zhì)中[47], 通過多種方式靶向TGF-b(中和單克隆抗體、受體抑制劑、配體陷阱)對(duì)致敏免疫檢查點(diǎn)阻斷的免疫治療及恢復(fù)炎性TME有效, 表明TGF-b可作為針對(duì)炎性TME中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)障礙的靶點(diǎn), 開發(fā)新的免疫治療策略, 并能夠?qū)γ庖呒?xì)胞浸潤(rùn)障礙患者的免疫治療效應(yīng)進(jìn)行評(píng)估[48-50]。
靶向TME中其他細(xì)胞
TME中由腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞產(chǎn)生的色氨酸分解代謝酶IDO, 能夠促使Treg細(xì)胞激活, 并增加MDSC浸潤(rùn)。因此使用IDO抑制劑, 同時(shí)聯(lián)合CTLA-4、PD-1單克隆抗體和CAR-T細(xì)胞治療對(duì)腫瘤有良好療效[54-55]。在動(dòng)物模型中, 抑制CSF-1受體激活的單克隆抗體RG7155能夠有效減少TAM聚集并增加CD8+/CD4+細(xì)胞比例, 同時(shí)在彌漫型巨細(xì)胞瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中, 注射RG7155的患者TME中CSF-1R+CD163+巨噬細(xì)胞明顯減少, 并有顯著的臨床獲益[56]。CD47在多種腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞上表達(dá), 并與髓系細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)蛋白SIRPα結(jié)合后傳導(dǎo)“別吃我”信號(hào), 人源SIRPα單克隆抗體KWAR23能夠阻斷其與CD47的結(jié)合, 增強(qiáng)髓系細(xì)胞依賴的腫瘤殺傷功能, 激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞, 抑制腫瘤生長(zhǎng)[57]。
挑戰(zhàn)與展望
免疫治療策略對(duì)于少數(shù)晚期高級(jí)別腫瘤患者有著積極的治療效應(yīng)和潛在的治愈可能, 而在多數(shù)情況下, TME會(huì)通過代償反饋機(jī)制, 動(dòng)態(tài)進(jìn)化, 阻滯免疫治療效應(yīng), 產(chǎn)生耐藥性抵抗, 甚至發(fā)生腫瘤進(jìn)展。鑒于腫瘤免疫微環(huán)境的多層次和復(fù)雜性, 使用靶向TME中分子或信號(hào)通路的免疫治療仍存在較大提升空間。目前阻礙免疫治療效果的原因主要為:(1)宿主免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤抗原的低應(yīng)答狀態(tài); (2)實(shí)體瘤中免疫細(xì)胞的低浸潤(rùn)程度; (3)免疫抑制性TME的形成[60]?，F(xiàn)階段已開發(fā)多種靶向TME的免疫治療藥物, 但由于多元化的免疫抑制性信號(hào)共同作用, 使單一靶向性的治療方案難以發(fā)揮長(zhǎng)效作用, 且不同種類腫瘤或處于不同進(jìn)展階段的TME異質(zhì)性較大, 這些都限制了腫瘤免疫治療策略應(yīng)用的精準(zhǔn)性和有效性。
針對(duì)目前腫瘤免疫治療策略存在的局限, 可能通過以下方面加以改善:(1)篩選針對(duì)不同免疫治療策略效應(yīng)敏感的標(biāo)志物。合理的生物標(biāo)志物能夠?qū)颊叻謱? 預(yù)估其對(duì)特定免疫療法的有效性, 以及在治療過程中進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè), 及時(shí)通過聯(lián)合靶向等方式調(diào)整治療方案。(2)設(shè)計(jì)多元聯(lián)合靶向的免疫治療策略。通過傳統(tǒng)腫瘤治療方式如放療和化療與免疫治療組合, 或同時(shí)應(yīng)用多種免疫治療策略, 探索能夠加強(qiáng)殺滅腫瘤綜合效應(yīng)的組合方式, 減少治療性抵抗的發(fā)生, 并提高免疫治療敏感性。(3)開發(fā)新型綜合性免疫激活策略。通過改造溶瘤病毒等免疫激活載體, 影響局部TME的免疫狀態(tài), 促進(jìn)炎性免疫微環(huán)境形成, 并借助自身免疫潛力殺滅腫瘤, 減少特定靶向治療可能發(fā)生的不良反應(yīng)[61-62]。因此仍需研究TME在免疫治療進(jìn)程中的互動(dòng)機(jī)制, 并通過臨床試驗(yàn)探索安全有效的免疫激活治療策略, 為進(jìn)一步開發(fā)針對(duì)TME的潛在靶點(diǎn)提供依據(jù)。
結(jié)語(yǔ)
TME的免疫狀態(tài)是影響腫瘤進(jìn)展的重要因素。在特定免疫細(xì)胞或分子作用下, TME呈現(xiàn)差異化的免疫激活程度, 而采用靶向TME的免疫治療策略, 針對(duì)非腫瘤細(xì)胞和成分進(jìn)行干預(yù), 能夠?qū)⒚庖邞?yīng)答從促瘤型轉(zhuǎn)化為抑瘤型, 同時(shí)與抗腫瘤及針對(duì)多靶點(diǎn)的免疫治療藥物聯(lián)合應(yīng)用, 可避免適應(yīng)性耐藥, 并顯著改善腫瘤的預(yù)后和生存。因此深入研究TME中免疫應(yīng)答的反應(yīng)機(jī)制, 能夠解釋腫瘤免疫治療中的抵抗現(xiàn)象, 并對(duì)開發(fā)新的TME靶點(diǎn)有提示意義。
參考文獻(xiàn)
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