Cell | 自身免疫炎癥期間穩(wěn)態(tài)和致病性細(xì)胞的轉(zhuǎn)化

原創(chuàng)?驕陽(yáng)似我?圖靈基因?2021-12-22 07:03

收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：驕陽(yáng)似我

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1.本文通過(guò)在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和CNS自身免疫炎癥期間對(duì)84000多個(gè)Th17細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和TCR克隆型進(jìn)行命運(yùn)定位和分析，對(duì)組織Th17細(xì)胞的異質(zhì)性、可塑性和遷移表型進(jìn)行了表征。器官間和器官內(nèi)單細(xì)胞分析揭示了一個(gè)穩(wěn)態(tài)的干細(xì)胞樣TCF1+IL-17+SLAMF6+群體，其通過(guò)微生物群運(yùn)輸?shù)侥c道，為IL-23驅(qū)動(dòng)的腦炎性GM-CSF+IFN-γ+CXCR6+T細(xì)胞的生成提供了一個(gè)現(xiàn)成的儲(chǔ)庫(kù)。

2.本文的研究確定了IL-17+非致病性與GM-CSF+和IFN-γ+致病性Th17人群之間的直接體內(nèi)關(guān)系，并提供了一種穩(wěn)態(tài)腸道Th17細(xì)胞指導(dǎo)腸外自身免疫疾病的機(jī)制。

產(chǎn)生白細(xì)胞介素-17（IL-17）的CD4+T細(xì)胞（Th17細(xì)胞）在多種自身免疫疾病中發(fā)揮重要作用。然而，最近的研究表明，IL-17和Th17細(xì)胞對(duì)自身免疫組織炎癥的驅(qū)動(dòng)作用并不關(guān)鍵，而粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）產(chǎn)生的T細(xì)胞（ThGM）被認(rèn)為是自身免疫組織炎癥的主要誘導(dǎo)因子。此外，Th17細(xì)胞在體內(nèi)包含高度異質(zhì)性和可塑性細(xì)胞群，產(chǎn)生多種不同的效應(yīng)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群。然而，目前尚不清楚組織Th17細(xì)胞是如何將這些不同的信號(hào)整合到一組細(xì)胞程序中的，這些細(xì)胞程序使它們能夠維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)，但卻成為組織炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素。

近期，在cell雜志上發(fā)表了一篇名為“Stem-like intestinal Th17 cells give rise to pathogenic effector T cells during autoimmunity”的文章，將單細(xì)胞RNA和TCR測(cè)序與命運(yùn)圖研究相結(jié)合，以分析84124個(gè)組織Th17細(xì)胞，并描述其在穩(wěn)態(tài)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）自身免疫期間的異質(zhì)性、可塑性和遷移。組織Th17細(xì)胞既表現(xiàn)出組織特異性特征，又表現(xiàn)出組織內(nèi)異質(zhì)性。在誘導(dǎo)腦脊髓炎（EAE）后，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)干細(xì)胞樣的腸道TCF1+SLAMF6+IL-17+細(xì)胞群，該細(xì)胞群產(chǎn)生第二個(gè)致病性GM-CSF+干擾素（IFN）-g+CXCR6+Th17細(xì)胞群，該細(xì)胞群特異性遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。本文的工作確定了干細(xì)胞樣腸Th17細(xì)胞向致病性Th17細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，并解釋了EAE期間IL-17+與GM-CSF+IFN-γ+致病性T細(xì)胞之間的爭(zhēng)議，這一概念可能適用于其他自身免疫和炎癥性疾病。

使用scRNA/TCR-seq，分析了46351個(gè)在發(fā)病時(shí)從SPL、MLN、PP、COL、SI、EAE免疫部位腹股溝引流淋巴結(jié)（DLN）和CNS分離的tdTomato+組織Th17細(xì)胞。首先關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)性T細(xì)胞。8942個(gè)Th17（TD17+）CNS來(lái)源的細(xì)胞分為五個(gè)簇，通過(guò)差異基因標(biāo)記將其注釋為靜止（簇0）、遷移（簇1）、增殖（簇2）、CD8樣（簇3）和促炎（簇4）。這些細(xì)胞在低維空間中從靜止到遷移排列，然后從遷移細(xì)胞分裂成增殖細(xì)胞、CD8樣細(xì)胞和促炎細(xì)胞。靜止簇0中的細(xì)胞高度表達(dá)與T細(xì)胞靜止相關(guān)的基因（例如Samhd1、Il7r、Tcf7和Btg1），并且每個(gè)細(xì)胞檢測(cè)到的轉(zhuǎn)錄物數(shù)量最低，支持靜止細(xì)胞狀態(tài)。遷移簇1中的細(xì)胞高度表達(dá)參與細(xì)胞遷移（Ltb4r1、Cxcr6、Vasp）和形態(tài)學(xué)（Tmsb10、Cotl1）的基因，表明這些細(xì)胞最近遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。增殖簇2細(xì)胞高度表達(dá)細(xì)胞周期基因（Birc5、Cks1b、Cdk1、Mki67）。CD8樣細(xì)胞（簇3）表達(dá)Cd4和CD8+T細(xì)胞標(biāo)記物（Nkg7、Ccl5、Cd8a）和細(xì)胞毒性（Prf1、Gzmk）基因。最值得注意的是，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)高度促炎、活化和擴(kuò)增的細(xì)胞亞群（簇4），在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中富集了當(dāng)前的Th17細(xì)胞。具體而言，促炎簇4中的細(xì)胞表達(dá)了編碼促炎細(xì)胞因子的最高水平的基因，并且每個(gè)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄物數(shù)量最多。PD-1標(biāo)記出高度促炎性Th17細(xì)胞，其產(chǎn)生高水平的IL-17A、IFN-γ和GM-CSF細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子與腦炎性相關(guān)。圖1：功能不同的腦源性Th17細(xì)胞亞群的鑒定。

為了研究組織Th17細(xì)胞在EAE誘導(dǎo)中的機(jī)制和作用，重點(diǎn)研究了外周組織中的Th17細(xì)胞，并檢測(cè)了來(lái)自原始和EAE小鼠的所有84124個(gè)組織Th17細(xì)胞。結(jié)果表明組織Th17信號(hào)比EAE免疫誘導(dǎo)的表達(dá)變化具有更強(qiáng)的鑒別能力。接下來(lái)使用EAD小鼠中Th17細(xì)胞的TCR序列來(lái)了解所有組織中Th17細(xì)胞與腦源性Th17群體之間的關(guān)系。EAE期間，小鼠之間僅共享少數(shù)克隆型，而同一小鼠的組織之間共享5%-35%的克隆型。組織間的TCR庫(kù)相似性分析發(fā)現(xiàn)來(lái)自DLN、SPL和CNS的細(xì)胞之間具有高度克隆相似性的Th17群體，表明這些克隆型可能是主要的疾病驅(qū)動(dòng)群體，以及腸組織中具有高度克隆相似性的Th17群體（MLN、PP、SI、COL）。最近的研究強(qiáng)調(diào)了“腸-腦軸”的作用，其中腸道Th17細(xì)胞通過(guò)未知機(jī)制被建議調(diào)節(jié)CNS自身免疫性炎癥。本文結(jié)果提出了一個(gè)模型，其中Th17細(xì)胞在DLN中被誘導(dǎo)，然后通過(guò)SPL進(jìn)入CNS。以解決腸道Th17細(xì)胞的潛在作用在EAE疾病中，將腸道Th17細(xì)胞的TCR序列與其他組織Th17細(xì)胞進(jìn)行比較。有趣的是，在脾臟中發(fā)現(xiàn)了一小部分Th17細(xì)胞，它們與MLN、PP、SI和COL中的腸道相關(guān)Th17細(xì)胞具有TCR克隆型結(jié)構(gòu)。得出結(jié)論，SPL中可能存在兩個(gè)不同的克隆相關(guān)Th17細(xì)胞群，一個(gè)與DLN和CNS細(xì)胞（占SPL細(xì)胞的26.2%）共享克隆型，另一個(gè)較小的SPL細(xì)胞群（占SPL細(xì)胞的10.6%）。因此假設(shè)SPL可能是一個(gè)關(guān)鍵樞紐，作為傳播腸道Th17細(xì)胞和腦源性Th17細(xì)胞的來(lái)源。圖2：EAE期間組織Th17細(xì)胞的單細(xì)胞分析。

對(duì)EAE期間脾臟Th17細(xì)胞異質(zhì)性的進(jìn)一步分析表明，大多數(shù)細(xì)胞（85%）位于兩個(gè)簇中的一個(gè)，類似于穩(wěn)態(tài)非致病性Th17細(xì)胞（SPL0）或致病性Th17細(xì)胞（SPL1），基于已知基因和特征的表達(dá)，致病性樣SPL1細(xì)胞大量克隆性擴(kuò)增。在穩(wěn)態(tài)Th17細(xì)胞中上調(diào)的基因中，既有先前與非致病性Th17細(xì)胞（Ccr6、Il6ra、Ikzf3、Maf）相關(guān)的基因，也有腫瘤和LCMV感染中描述的干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞（Tcf7、Cxcr5）中表達(dá)的基因。相反，SPL1細(xì)胞表達(dá)了和其他人以前與致病性Th17細(xì)胞相關(guān)的高水平基因（Ifng、Tbx21、Bhlhe40、Csf2）。將SLAMF6+和CXCR6+鑒定為兩種細(xì)胞表面分子，可區(qū)分SPL0和SPL1群體，并通過(guò)對(duì)EAD小鼠脾臟中的SLAMF6+和CXCR6+TdTomatogy+CD4+T細(xì)胞進(jìn)行分類，然后進(jìn)行大量RNA序列分析，分別驗(yàn)證其作為SPL0和SPL1細(xì)胞的標(biāo)記，表明它們的相關(guān)特征分別在SPL0和SPL1細(xì)胞中表達(dá)。SLAMF6+細(xì)胞在體內(nèi)平衡期間以高比例存在于脾臟中，在EAE中減少，而CXCR6+細(xì)胞在EAE疾病期間在脾臟和CNS中顯著增加，在脾臟中出現(xiàn)臨時(shí)峰值，隨后在CNS中穩(wěn)步上升。值得注意的是，SLAMF6+和CXCR6+標(biāo)記也在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的tdTomato+CD4+T細(xì)胞的scRNA-seq圖譜中標(biāo)記了不同的細(xì)胞群，這表明對(duì)其他炎癥條件可能具有更廣泛的意義。脾臟SLAMF6+和CXCR6+群體具有不同的染色質(zhì)可及性景觀，具有17449個(gè)差異可及區(qū)域，支持它們的獨(dú)立特性。在Slamf6+人群中，參與穩(wěn)態(tài)和干細(xì)胞樣Th17細(xì)胞表型（Il6ra、Ccr7、Ccr6、Slamf6、Tcf7、Cxcr5）的基因座是可特異性訪問(wèn)的，而參與Th17致病性的基因座（Ifngr1、Nkg7、Tbx21、Cxcr6、Bhlhe40、Csf2、Ifng）在Cxcr6+人群中是可特異性訪問(wèn)的。因此，鑒定了兩個(gè)具有不同表達(dá)和染色質(zhì)可及性特征的脾臟Th17細(xì)胞群，它們類似于穩(wěn)態(tài)干細(xì)胞樣細(xì)胞群和致病性Th17細(xì)胞群，分別由表面標(biāo)記物SLAMF6和CXCR6標(biāo)記。圖3：脾臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)和致病性Th17群體的發(fā)現(xiàn)。

基于對(duì)兩個(gè)克隆相關(guān)Th17細(xì)胞群的發(fā)現(xiàn)，假設(shè)SPL0（穩(wěn)態(tài)）和SPL1（致?。┘?xì)胞分別代表脾臟中的腸道相關(guān)和腦源性Th17細(xì)胞群。事實(shí)上，在所有組織中，SPL0細(xì)胞顯示出與Th17細(xì)胞相似的TCR序列，而SPL1細(xì)胞幾乎完全與DLN和CNS中的Th17細(xì)胞共享TCR。SPL0細(xì)胞高度表達(dá)參與免疫細(xì)胞在淋巴組織（Cxcr5、Ccr7、Sell）和腸道（Ccr9、Itga4）中遷移和滯留的基因，而SPL1細(xì)胞表達(dá)參與免疫細(xì)胞運(yùn)輸?shù)窖装Y部位的基因（Ccr5、Itgb1、Crip1、Cxcr6、Ccr2）。穩(wěn)態(tài)和EAE時(shí)所有組織簇的TCR相似性分析揭示了克隆型共享的模式。具體而言，在體內(nèi)平衡時(shí)，來(lái)自同一組織的細(xì)胞簇共享克隆型，表明每個(gè)組織內(nèi)的高克隆性（和可塑性），并且TCR特異性是決定組織Th17細(xì)胞歸巢和擴(kuò)增的主要因素。穩(wěn)態(tài)SLAMF6+SPL0細(xì)胞與所有組織中的簇具有高度的克隆相似性。值得注意的是，在EAE中，只有SPL0細(xì)胞與這兩個(gè)群體共享大量TCR序列，而SPL1細(xì)胞與SPL、DLN和CNS中的所有簇顯示出密切的TCR共享。SPL1與所有CNS簇顯示出強(qiáng)烈的TCR共享，表明SPL1與CNS中的所有Th17細(xì)胞表型相關(guān)。值得注意的是，一個(gè)小的SI簇（SI5）與疾病驅(qū)動(dòng)生態(tài)系統(tǒng)和高度表達(dá)的遷移基因分組。為了驗(yàn)證SPL0和SPL1細(xì)胞在EAE期間在體內(nèi)具有不同的遷移行為，將從激活EAE小鼠獲得的SLAMF6+和CXCR6+SPL細(xì)胞分類并過(guò)繼轉(zhuǎn)移到具有同源標(biāo)記的小鼠中，該小鼠在轉(zhuǎn)移前7天免疫EAE并收獲轉(zhuǎn)移后7天（EAE免疫后14天）每個(gè)組織中的細(xì)胞。CXCR6+轉(zhuǎn)移群體僅在CNS、DLN和SPL中發(fā)現(xiàn)，而SLAMF6+群體存在于包括腸組織在內(nèi)的所有組織中，證實(shí)了EAE期間SPL0和SPL1在體內(nèi)的不同遷移特征?；谙惹暗难芯勘砻髂c道Th17細(xì)胞可以影響EAE的發(fā)展，假設(shè)干細(xì)胞樣的腸道TCF1+SLAMF6+SPL0細(xì)胞可以產(chǎn)生致病性PL1細(xì)胞，并在EAE期間補(bǔ)充這些細(xì)胞。為了驗(yàn)證假設(shè)，首先分析了SPL0和SPL1細(xì)胞之間的TCR序列共享程度，發(fā)現(xiàn)它們之間存在大量克隆共享，覆蓋了20%的SPL0細(xì)胞和50%的SPL1細(xì)胞。SPL0細(xì)胞跨越不同的TCR基因庫(kù)，擴(kuò)增的克隆較少，這與不同因子誘導(dǎo)的穩(wěn)態(tài)群體相一致，而SPL1的基因庫(kù)多樣性較低，但擴(kuò)增較多。與SPL0細(xì)胞相比，共享克隆型在SPL1細(xì)胞中高度擴(kuò)增。為了測(cè)試SPL0到SPL1細(xì)胞的體內(nèi)轉(zhuǎn)化，將來(lái)自EAE小鼠的SLAMF6+或CXCR6+細(xì)胞轉(zhuǎn)移到具有先天標(biāo)記的免疫受體小鼠中。移植SLAMF6+供體細(xì)胞后，恢復(fù)了SLAMF6+和CXCR6+細(xì)胞，證實(shí)了SLAMF6+細(xì)胞在體內(nèi)產(chǎn)生CXCR6+細(xì)胞的能力。相反，在轉(zhuǎn)移CXCR6+供體細(xì)胞后，僅在受體脾臟中恢復(fù)CXCR6+細(xì)胞，但幾乎沒(méi)有SLAMF6+細(xì)胞，這表明CXCR6+細(xì)胞表現(xiàn)出末端效應(yīng)細(xì)胞表型。最后，通過(guò)使用普遍表達(dá)光轉(zhuǎn)換熒光蛋白的Kaede小鼠進(jìn)行光轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)，直接驗(yàn)證了脾臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中腸細(xì)胞向XCR6+細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)化。在免疫小鼠腸道細(xì)胞光轉(zhuǎn)換后，在脾臟和CNS中檢測(cè)到光轉(zhuǎn)換的CXCR6+CD4+T細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)IFN-γ和GM-CSF，證實(shí)腸道細(xì)胞是致病性CXCR6+細(xì)胞的儲(chǔ)庫(kù)，這些細(xì)胞遷移到CNS以引起神經(jīng)炎癥。圖4：穩(wěn)態(tài)和致病性脾臟Th17群體在體內(nèi)表現(xiàn)出不同的遷移行為。

目前尚不清楚產(chǎn)生IL-17的Th17細(xì)胞或產(chǎn)生GM-CSF和IFN-γ的T細(xì)胞的獨(dú)特亞群是否是導(dǎo)致自身免疫組織炎癥的關(guān)鍵致病細(xì)胞。為了闡明這個(gè)問(wèn)題，檢測(cè)了穩(wěn)態(tài)SLAMF6+和致病性CXCR6+細(xì)胞的scRNA序列中編碼關(guān)鍵細(xì)胞因子的基因的表達(dá)模式。有趣的是，SPL0細(xì)胞表達(dá)Il17a、Il17f和Il2的比例明顯較高，而SPL1細(xì)胞表達(dá)Csf2和Ifng的比例較高。這種細(xì)胞因子基因表達(dá)被MOG召回試驗(yàn)證實(shí)為抗原特異性，因?yàn)镾LAMF6+細(xì)胞在用MOG肽體外刺激后顯示出IL-17A和IL-2陽(yáng)性率增加，而CXCR6+細(xì)胞在肽刺激后顯示出GM-CSF和IFN-γ陽(yáng)性率和表達(dá)水平顯著增加。這表明產(chǎn)生IL-17的Th17細(xì)胞和產(chǎn)生GM-CSF-和IFN-γ的T細(xì)胞在EAE的誘導(dǎo)中都有作用，因此穩(wěn)態(tài)IL-17+群體產(chǎn)生GM-CSF+IFN-γ+T細(xì)胞。此外，表達(dá)IFNGR1的促炎性CXCR6+SPL1細(xì)胞比例較高，表明IFN-γ介導(dǎo)的自分泌正反饋環(huán)在擴(kuò)展或維持SPL1表型方面起作用。

IL-23信號(hào)在自身免疫發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，是致病性T細(xì)胞生成所必需的，但其驅(qū)動(dòng)致病性T細(xì)胞生成的機(jī)制尚不清楚。有趣的是，IL-23受體（IL-23R）在SPL0中的表達(dá)比例高于SPL1細(xì)胞，而在CXCR6+和SLAMF6+細(xì)胞中，IL-23信號(hào)在SPL1細(xì)胞中的表達(dá)更高，在IL-23R信號(hào)下游的基因位點(diǎn)上的染色質(zhì)可及性更高，提示CXCR6+細(xì)胞中有更大的IL-23R信號(hào)傳導(dǎo)。假設(shè)IL-23R信號(hào)可能介導(dǎo)SLAMF6+向CXCR6+細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。為了驗(yàn)證假設(shè)，在體外將SLAMF6+細(xì)胞與脾細(xì)胞共同培養(yǎng)，并用IL-23處理它們。在IL-23存在的情況下，SLAMF6+細(xì)胞的比例降低，而GM-CSF+、IFN-γ+和CXCR6+細(xì)胞的比例增加，這表明IL-23R信號(hào)介導(dǎo)了穩(wěn)態(tài)干細(xì)胞樣Th17細(xì)胞向致病性CXCR6+細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。最后，為了表征IL-23R信號(hào)對(duì)體內(nèi)致病性CXCR6+細(xì)胞生成的影響，構(gòu)建了IL-23R條件敲除小鼠并在Il17aCreIl23rfl/fl小鼠中誘導(dǎo)EAE，其中IL-23R在Th17細(xì)胞中被特異性刪除。與野生型同窩對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)脾臟中SLAMF6+細(xì)胞的頻率增加，CXCR6+細(xì)胞顯著減少，而且，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的TDT+CD4+T細(xì)胞較少，表達(dá)GM-CSF和IFN-γ的細(xì)胞較少，并且小鼠對(duì)EAE的誘導(dǎo)具有抵抗力。Il17aCreIl23rfl/fl CXCR6+細(xì)胞的大量RNA序列顯示，在沒(méi)有IL-23R信號(hào)的CXCR6+群體中，有大量表達(dá)變化?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明IL-23R信號(hào)介導(dǎo)SLAMF6+細(xì)胞產(chǎn)生致病性CXCR6+細(xì)胞。圖5：IL-23R信號(hào)正在驅(qū)動(dòng)從IL-17+SLAMF6+細(xì)胞生成GM-CSF+IFN-γ+CXCR6+細(xì)胞。

本文的研究提供了可能適用于各種自身免疫環(huán)境的機(jī)制性見(jiàn)解，針對(duì)干細(xì)胞樣腸道Th17人群和IL-23R信號(hào)可以更好地控制許多人類自身免疫疾病的慢性和復(fù)發(fā)。但存在一定的局限，

本研究中的TCR分析統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，包括克隆擴(kuò)展和克隆相似性評(píng)分，即使在標(biāo)準(zhǔn)化后，也可能對(duì)細(xì)胞數(shù)量有剩余依賴性。關(guān)于研究設(shè)計(jì)，研究集中于Th17譜系，包括所有曾經(jīng)表達(dá)Il17a的CD4+T細(xì)胞，因此不考慮其他可能的T細(xì)胞譜系.在自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用，包括Th1細(xì)胞和Treg細(xì)胞。

教授介紹：

Vijay K. Kuchroo

Vijay Kuchroo博士是哈佛醫(yī)學(xué)院Samuel L. Wasserstrom神經(jīng)病學(xué)教授，布萊根婦女醫(yī)院的高級(jí)科學(xué)家，以及波士頓布里格姆研究所感染與免疫中心的聯(lián)合主任。Vijay Kuchroo還是Broad研究所的研究所成員，也是Klarman細(xì)胞觀測(cè)站項(xiàng)目和食物過(guò)敏科學(xué)倡議（FASI）項(xiàng)目的高級(jí)研究員。他是哈佛醫(yī)學(xué)院和布萊根婦女醫(yī)院恒大免疫疾病中心的創(chuàng)始主任。他的主要研究興趣包括自身免疫性疾病-?特別是共刺激的作用?-?實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎和多發(fā)性硬化癥的遺傳基礎(chǔ)，以及調(diào)節(jié)誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受性和功能障礙的細(xì)胞表面分子和調(diào)節(jié)因子。他的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)制造了幾只轉(zhuǎn)基因小鼠，作為人類多發(fā)性硬化癥的動(dòng)物模型。他的實(shí)驗(yàn)室還首先描述了TIM基因家族，并將Tim-3鑒定為T(mén)細(xì)胞上表達(dá)的抑制受體，現(xiàn)在正被用于癌癥免疫治療。他首先描述了一種高致病性Th17細(xì)胞的發(fā)展，這種細(xì)胞已被證明可以在人類中誘導(dǎo)多種不同的自身免疫性疾病。由Kuchroo博士撰寫(xiě)的一篇描述Th17發(fā)展的論文是免疫學(xué)中引用次數(shù)最高的論文之一。

參考文獻(xiàn)：

Schnell et al., Stem-like intestinal Th17 cellsgive rise to pathogenic effector T cells during autoimmunity,Cell (2021),https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.018