放射抗性(Radioresistance)是導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)治療失敗的主要原因之一。2025年10月23日,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)尹航和王校媛共同通訊在Cancer Research(IF=12.5)在線(xiàn)發(fā)表題為“PRMT3 Drives IDO1-Dependent?Radioresistance?and Immunosuppression by Promoting Kynurenine Metabolism in Non-Small Cell Lung Cancer”的研究論文,該研究鑒定出腫瘤內(nèi)的PRMT3是影響放療敏感性和T細(xì)胞抗腫瘤活性的關(guān)鍵介質(zhì)。在腫瘤細(xì)胞中,PRMT3通過(guò)介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子TFAP2A的精氨酸甲基化,增強(qiáng)其與IDO1啟動(dòng)子的結(jié)合。甲基化的TFAP2A表現(xiàn)出更長(zhǎng)的半衰期、增加的核定位及更強(qiáng)的二聚體形成能力,最終上調(diào)IDO1的表達(dá),促進(jìn)犬尿氨酸(Kynurenine,?Kyn)的合成。
Kyn水平的升高不僅增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的放射抗性,還通過(guò)激活芳烴受體(aryl hydrocarbon receptor,?AhR),抑制了CD8+?T細(xì)胞的浸潤(rùn)與功能。有趣的是,當(dāng)聯(lián)合藥理學(xué)抑制PRMT3與IDO1時(shí),可有效破壞TFAP2A–IDO1–Kyn信號(hào)軸,從而克服放射抗性,激活抗腫瘤免疫反應(yīng),并最終實(shí)現(xiàn)腫瘤清除。綜上所述,本研究揭示了PRMT3介導(dǎo)的犬尿氨酸代謝在NSCLC放射抗性及免疫逃逸中的關(guān)鍵作用,并為肺癌治療提供了潛在的干預(yù)策略與理論依據(jù)。
肺癌已成為全球范圍內(nèi)的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)是其中最主要的類(lèi)型,對(duì)全球人類(lèi)健康造成了深遠(yuǎn)影響。放射治療抗性是NSCLC治療后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的重要原因之一,從而顯著降低患者的生存率。RNA的N6-甲基腺苷(m6A)修飾、轉(zhuǎn)錄因子以及巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)等,均被認(rèn)為在調(diào)控腫瘤放射敏感性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。特定的基因表達(dá)譜可能構(gòu)成腫瘤放療抗性的分子基礎(chǔ)。因此,深入研究與放療相關(guān)的腫瘤基因表達(dá)模式及調(diào)控網(wǎng)絡(luò),是應(yīng)對(duì)治療耐受性的一條有效途徑。近期研究顯示,腫瘤的代謝狀態(tài)會(huì)在疾病進(jìn)展過(guò)程中發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。闡明代謝重編程如何支持腫瘤進(jìn)展,并鑒定其關(guān)鍵代謝環(huán)節(jié),將有助于開(kāi)發(fā)有效的抗復(fù)發(fā)治療策略。犬尿氨酸(kynurenine, Kyn)代謝通路主要負(fù)責(zé)人體內(nèi)色氨酸(tryptophan, Trp)的分解代謝。吲哚胺2,3-雙加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1, IDO1)催化Trp降解并合成Kyn。多種腫瘤中表現(xiàn)出Kyn代謝升高及IDO1過(guò)度表達(dá),且IDO1水平與患者總生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。在NSCLC中,超過(guò)一半患者呈IDO1陽(yáng)性,其過(guò)表達(dá)與化療耐受性相關(guān)。此外,放療前IDO1活性升高與放射性肺損傷風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),放療后IDO1活性升高則與III期NSCLC患者接受同步或序貫放化療后的生存結(jié)局不良有關(guān)。在NSCLC的放療病例中,IDO1與PD-L1常共表達(dá),抑制IDO1可克服抗PD-1治療耐藥性。IDO1通過(guò)催化Kyn的合成,塑造了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境,抑制效應(yīng)性CD8+?T細(xì)胞功能。然而,多個(gè)旨在阻斷IDO1活性或Kyn代謝的臨床試驗(yàn)相繼失敗,提示在基于IDO1抑制劑的治療策略中患者分層的重要性。此外,Kyn代謝上游的組織特異性調(diào)控復(fù)雜性可能與腫瘤特征密切相關(guān)。因此,闡明IDO1與其他信號(hào)通路間的相互作用機(jī)制,以及IDO1在癌癥中持續(xù)激活的分子基礎(chǔ),對(duì)于理解其功能代償機(jī)制及開(kāi)發(fā)更有效的治療策略至關(guān)重要。
靶向PRMT3-IDO1軸使非小細(xì)胞肺癌放療增敏(圖片源自Cancer Research?)蛋白精氨酸甲基化(protein arginine methylation)是一種由精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族(PRMTs)介導(dǎo)的廣泛蛋白翻譯后修飾形式,在多種生理與病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。PRMTs一方面可以通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞死亡、線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)及脂肪酸合成來(lái)影響腫瘤進(jìn)展與治療反應(yīng);另一方面,精氨酸甲基化亦是干擾素信號(hào)通路與腫瘤免疫激活的核心調(diào)控節(jié)點(diǎn)。然而,PRMT在肺癌放療抗性中的作用仍亟待進(jìn)一步研究。在本研究中,作者發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)源性精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT3是NSCLC放射抗性的重要調(diào)控因子。PRMT3通過(guò)TFAP2A–IDO1軸調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)的Kyn代謝。Kyn的增加促進(jìn)了其在腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)中的釋放,激活了CD8+?T細(xì)胞內(nèi)的芳烴受體(AhR),從而誘導(dǎo)T細(xì)胞衰竭,推動(dòng)腫瘤免疫逃逸。更為重要的是,作者的研究顯示,靶向PRMT3可顯著調(diào)節(jié)CD8+?T細(xì)胞的浸潤(rùn)與功能。藥理學(xué)抑制PRMT3能增強(qiáng)放療的抗腫瘤效應(yīng),有效抑制腫瘤生長(zhǎng),為NSCLC的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)與策略。
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https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4162
