現(xiàn)將藥物警戒活動中與臨床研究相關(guān)的SUSAR和DSUR報告，以及上市后的PSUR和PBRER報告有關(guān)要求進行梳理對比，供行業(yè)參考。
王海燕
? ? ? 2019年發(fā)布的《藥品管理法》明確建立藥物警戒制度。為規(guī)范藥品上市許可持有人和獲準(zhǔn)開展藥物臨床試驗的藥品注冊申請人依法承擔(dān)藥物警戒主體責(zé)任，2020年12月3日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》，向社會公開征求意見。
自2017年我國藥品監(jiān)督管理部門加入ICH后，6個E2系列藥物警戒指導(dǎo)原則（1.E2A:臨床安全性數(shù)據(jù)管理：快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)；2.E2B(R3)：ICSR（個案安全性報告）電子傳輸執(zhí)行指導(dǎo)原則；3.E2C(R2):定期獲益-風(fēng)險評估報告；4.E2D:上市后安全性數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)；5.E2E：藥物警戒計劃；6.E2F:研發(fā)期間安全性更新報告）也已開始逐步轉(zhuǎn)化實施。藥品監(jiān)管部門通過要求藥品注冊申請人/持有人及時報告可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)SUSAR(ICH指導(dǎo)原則E2A、E2B)、定期報告仍處于臨床開發(fā)中藥品的安全性的DSUR(ICH指導(dǎo)原則E2F)、定期報告已批準(zhǔn)藥品的安全性的PSUR(ICH指導(dǎo)原則E2C(R1))，以及提交定期獲益-風(fēng)險評估報告PBRER(ICH指導(dǎo)原則E2C(R2))對產(chǎn)品的總體利益-風(fēng)險特征進行評估，在上市申請和/或PSUR中可能提交的ICH指導(dǎo)原則E2E的安全性規(guī)范章節(jié)，以規(guī)劃藥物警戒活動。
筆者現(xiàn)將藥物警戒活動中與臨床研究相關(guān)的SUSAR和DSUR報告，以及上市后的PSUR和PBRER報告有關(guān)要求進行梳理對比，供行業(yè)參考。
可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)報告（SUSAR）
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2018年1月25日發(fā)布的《總局關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告》明確，自2018年5月1日起，藥物臨床研究期間報告嚴(yán)重且非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)適用《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《M1：監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個例安全報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》。
為落實上述公告內(nèi)容，2018年4月27日，CDE發(fā)布《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》，自2018年5月1日后開始實施的臨床試驗，按照該標(biāo)準(zhǔn)和程序執(zhí)行。
2018年7月27日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》，明確：對于藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和毒理研究提示重大安全性風(fēng)險信號，申請人應(yīng)按照《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標(biāo)準(zhǔn)和程序》中相關(guān)要求向藥審中心遞交（個例）安全性報告。2020年3月30日發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》中固化該要求，第三章第二十八條明確規(guī)定，對于藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息，申辦者應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)要求及時向藥品審評中心報告。2020年7月1日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全信息評估與管理規(guī)范（試行）》第二章第四條規(guī)定，臨床試驗期間，申請人應(yīng)通過藥物警戒電子傳輸系統(tǒng)（PV系統(tǒng)）及時提交可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）個例報告，通過藥審中心網(wǎng)站按時提交其它潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息報告。SUSAR個例報告、其它潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息報告相關(guān)要求，按照藥審中心發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標(biāo)準(zhǔn)和程序》執(zhí)行。
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1.申請人獲準(zhǔn)開展藥物（包括化藥、中藥及生物制品）臨床試驗后，對于臨床試驗期間發(fā)生的（包括中國境內(nèi)和境外）所有與試驗藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)（SUSAR），以及其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息【注：臨床試驗包含與新藥（中藥、化藥、生物制品）注冊申請有關(guān)的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，批件中有特別要求的Ⅳ期臨床試驗，承諾性臨床試驗，需要開展臨床試驗的已上市產(chǎn)品申請增加新的人群或新的適應(yīng)癥，以及需要開展臨床試驗的已上市產(chǎn)品的重大改變（如新劑型、新給藥途徑、新生產(chǎn)工藝）等。批件中無特別要求的Ⅳ期臨床試驗不按此要求報告，可按上市后相關(guān)要求進行報告】。
2.以下三種情況，也應(yīng)該進行快速報告：（1）以上臨床試驗期間，申請人從其它來源獲得的與試驗藥物相關(guān)的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)及其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險的信息；（2）申請人和研究者在不良事件與藥物因果關(guān)系判斷中不能達成一致時，其中任一方判斷不能排除與試驗藥物相關(guān)的情形；（3）臨床試驗結(jié)束或隨訪結(jié)束后至獲得審評審批結(jié)論前發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，由研究者報告申請人，若屬于非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，也應(yīng)進行快速報告。
（三）報告方式
通過藥物警戒電子傳輸系統(tǒng)（PV系統(tǒng)）及時提交。
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1.快速報告開始時間為臨床試驗批準(zhǔn)日期/國家藥品審評機構(gòu)默示許可開始日期，結(jié)束時間為國內(nèi)最后一例受試者隨訪結(jié)束日期。對于國際多中心臨床研究，“臨床試驗期間”SUSAR快速報告是指從臨床試驗批準(zhǔn)日期/國家藥品審評機構(gòu)默示許可開始日期開始，至全球最后一例受試者隨訪結(jié)束日期。
2.根據(jù)嚴(yán)重不良事件的性質(zhì)（類別）按以下時限向國家藥品審評機構(gòu)快速報告：（1）對于致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申請人應(yīng)在首次獲知后盡快報告，但不得超過7天，并在隨后的8天內(nèi)報告、完善隨訪信息（申請人首次獲知當(dāng)天為第0天）；（2）對于非致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申請人應(yīng)在首次獲知后盡快報告，但不得超過15天；（3）申請人在首次報告后，應(yīng)繼續(xù)跟蹤嚴(yán)重不良反應(yīng)，以隨訪報告的形式及時報送有關(guān)新信息或?qū)η按螆蟾娓男畔⒌?，報告時限為獲得新信息起15天內(nèi)。
研發(fā)期間安全性更新報告（DSUR）
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國家藥品監(jiān)督管理局2018年7月27日發(fā)布的《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》第十五條規(guī)定，申請人在獲得首次臨床試驗許可后，應(yīng)定期向藥審中心提供藥物研發(fā)期間安全性更新報告，包括全球研發(fā)和上市狀況、正在進行中和已完成的臨床試驗、新增的安全性結(jié)果、重大生產(chǎn)變更、整體安全性評估、重要風(fēng)險總結(jié)、獲益—風(fēng)險評估和下一年總體研究計劃等內(nèi)容。一般每年一次，于藥物臨床試驗許可后每滿一年后的兩個月內(nèi)提交。藥審中心可以根據(jù)審查情況，要求申請人調(diào)整報告周期。逾期未提交的，申請人應(yīng)暫停藥物臨床試驗。新《藥品注冊管理辦法》對相關(guān)內(nèi)容進行了固化。
2019年11月12日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于適用<E1：人群暴露程度：評估非危及生命性疾病長期治療藥物的臨床安全性>等15個國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會指導(dǎo)原則的公告》，明確適用《E2F：研發(fā)期間安全性更新報告》及《E2F示例》。
2020年7月1日CDE發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全信息評估與管理規(guī)范（試行）》第二章第四條規(guī)定，臨床試驗期間，申請人應(yīng)通過藥審中心網(wǎng)站按時提交研發(fā)期間安全性更新報告（DSUR）。DSUR相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范（試行）》執(zhí)行。臨床試驗期間發(fā)生臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申請人應(yīng)充分評估對受試者安全的影響。評估認為不影響受試者安全的，應(yīng)在DSUR中報告；如果可能增加受試者安全性風(fēng)險的，應(yīng)當(dāng)提出補充申請。7月1日，CDE同時發(fā)布了《研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范（試行）》，規(guī)范報告的撰寫和管理，并明確：原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《關(guān)于化學(xué)藥IND申請藥學(xué)研究數(shù)據(jù)提交事宜的通知》（2012年5月10日發(fā)布）中要求的《化學(xué)藥IND申請藥學(xué)研究年度報告（試行）》與研發(fā)期間安全性更新報告統(tǒng)一，不再單獨提交；申請人應(yīng)按照ICH E2F《研發(fā)期間安全性更新報告》的要求準(zhǔn)備、撰寫和提交DSUR。
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1.申請人獲準(zhǔn)開展藥物（包括中藥、化學(xué)藥及生物制品）臨床試驗后，均應(yīng)向CDE提交DSUR。
2.DSUR中應(yīng)包含報告周期內(nèi)收集到的與藥物（無論上市與否）相關(guān)的安全性信息全面深入的年度回顧和評估，應(yīng)討論報告周期內(nèi)發(fā)現(xiàn)的所有安全性問題，不應(yīng)作為新的重要安全信息的初始報告途徑，也不應(yīng)作為新的安全問題的檢出途徑。
3.DSUR側(cè)重研究藥物，只有當(dāng)對照藥物與臨床試驗受試者的安全相關(guān)時，才需提供對照藥物的信息。
4.DSUR應(yīng)包含與所有劑型和規(guī)格、所有適應(yīng)癥以及研究中接受研究藥物的患者人群相關(guān)的數(shù)據(jù)（化學(xué)藥和生物制品應(yīng)按照相同活性成分，中藥按照相同處方進行準(zhǔn)備）。如果相關(guān)信息無法獲得（如申請人尚未獲得數(shù)據(jù)），申請人應(yīng)在DSUR的前言部分予以解釋說明。
（三）報告方式
通過CDE官網(wǎng)“申請人之窗”“研發(fā)期間安全性相關(guān)報告遞交”欄目遞交。
【注：2019年4月26日，CDE官網(wǎng)“申請人之窗”開通“研發(fā)期間安全性相關(guān)報告遞交”欄目，“研發(fā)期間安全性更新報告”“非個例的潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息報告”及“其他研發(fā)期間安全性相關(guān)報告（如：重要已識別風(fēng)險的報告，采取緊急安全性措施的報告，及申請人判斷不需按照補充申請申報的與安全性相關(guān)的方案變更等）”，以電子遞交形式提交相關(guān)報告。《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標(biāo)準(zhǔn)和程序》中要求的其他非個例的潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息的快速報告不再通過郵件遞交?！?/p>
（四）報告時限
1.原則上應(yīng)將藥物臨床試驗在境內(nèi)或者全球首次獲得臨床試驗許可日期（即“國際研發(fā)誕生日”，以下簡稱DIBD）的月和日，作為年度報告周期的起始日期。首次提交應(yīng)在境內(nèi)臨床試驗獲準(zhǔn)開展后第一個DIBD后兩個月內(nèi)完成，后續(xù)提交也應(yīng)以DIBD為基準(zhǔn)。
2.應(yīng)持續(xù)提交至該藥物境內(nèi)最后一個上市許可申請?zhí)峤?，或者在境?nèi)不再繼續(xù)進行研發(fā)時為止。最后一次提交時應(yīng)附說明文件，說明該次提交為在境內(nèi)的最后一份DSUR，并說明申請人是否還在其他國家或者地區(qū)繼續(xù)進行臨床試驗。
定期安全性更新報告（PSUR）
(一)相關(guān)法規(guī)
為加強藥品上市后管理，2011年5月4日原衛(wèi)生部發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（以下簡稱81號令）中明確要求生產(chǎn)企業(yè)需提交定期安全性更新報告(第三十六至四十條對定期安全性更新報告作出明確規(guī)定)。為落實81號令有關(guān)要求，規(guī)范和指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)撰寫藥品定期安全性更新報告，在主要參考ICH E2C（R1）《上市藥品定期安全性更新報告（Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs，PSUR）》內(nèi)容的基礎(chǔ)上，原國家食品藥品監(jiān)督管理局制定了《藥品定期安全性更新報告撰寫規(guī)范》，并于2012年9月6日發(fā)布執(zhí)行。
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1．取得藥品批準(zhǔn)證明文件的上市后藥品（對于實施批準(zhǔn)文號管理的原料藥、輔料、體外診斷試劑，對于實施批準(zhǔn)文號管理的中藥材、中藥飲片以及進口中藥材，以及對于境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)接受境外委托生產(chǎn)但未獲得我國批準(zhǔn)證明文件的產(chǎn)品，不需要提交PSUR）。
2.對上市后藥品的不良反應(yīng)報告和監(jiān)測資料進行定期匯總分析，匯總國內(nèi)外安全性信息，進行風(fēng)險和效益評估。
3.對于同一活性成分藥品有多個批準(zhǔn)證明文件【涵蓋不同給藥途徑、適應(yīng)癥（功能主治）或者目標(biāo)用藥人群等】，可以按照一個批準(zhǔn)證明文件提交一份PSUR;也可以遵循化學(xué)藥和生物制品按照相同活性成分、中成藥按照相同處方組成報告《定期安全性更新報告》。在一份《定期安全性更新報告》內(nèi)，可以根據(jù)藥物的不同給藥途徑、適應(yīng)癥（功能主治）或目標(biāo)用藥人群進行分層。
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通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)報告《定期安全性更新報告》。
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1.對于設(shè)立新藥監(jiān)測期的國產(chǎn)藥品，應(yīng)當(dāng)自取得批準(zhǔn)證明文件之日起每滿1年提交一次定期安全性更新報告，直至首次再注冊，之后每5年報告一次；其他國產(chǎn)藥品，每5年報告一次。
2.首次進口的藥品，自取得進口藥品批準(zhǔn)證明文件之日起每滿1年提交一次定期安全性更新報告，直至首次再注冊，之后每5年報告一次。
3.數(shù)據(jù)匯總時間以取得藥品批準(zhǔn)證明文件的日期為起點計，上報日期應(yīng)當(dāng)在匯總數(shù)據(jù)截止日期后60日內(nèi)?？梢蕴峤灰試H誕生日（IBD,在世界上任何國家或地區(qū)的首次上市批準(zhǔn)）為起點計的《定期安全性更新報告》，但如果上述報告的數(shù)據(jù)截止日早于我國要求的截止日期，應(yīng)當(dāng)補充這段時期的數(shù)據(jù)并進行分析。
定期獲益-風(fēng)險評估報告（PBRER）
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2020年7月21日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于可適用<E2C（R2）：定期獲益-風(fēng)險評估報告（PBRER）>國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會指導(dǎo)原則的公告》，明確：自公告發(fā)布之日（7月21日）起，藥品上市許可持有人提交定期安全性更新報告可適用《E2C（R2）：定期獲益-風(fēng)險評估報告（PBRER）》國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會三級指導(dǎo)原則。藥品上市許可持有人可以提交PBRER，也可按照81號令和《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)藥品定期安全性更新報告撰寫規(guī)范的通知》的要求提交報告。
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1.在國際誕生日或藥物開發(fā)的國際誕生日（DIBD,在任何國家和地區(qū)進行干預(yù)性臨床試驗的首次授權(quán)日期）起可能獲得的任何相關(guān)有效性/療效信息的背景下，從可用數(shù)據(jù)來源對相關(guān)的新的安全性信息進行評估，是對總體數(shù)據(jù)的評估。
2.PBRER應(yīng)包括產(chǎn)品的累積知識，同時將重點放在新信息上。
3.上市后研究的相關(guān)信息或未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥或人群的臨床試驗的相關(guān)信息也應(yīng)包括在PBRER中。
(三)報告方式
通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)報告（注：藥品上市許可持有人可以使用PBRER代替PSUR遞交）。
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1.向監(jiān)管機構(gòu)提交PBRER報告和提交報告的頻率需要遵守國家或區(qū)域監(jiān)管要求，通常取決于批準(zhǔn)日期、產(chǎn)品在市場上的時間長短、對產(chǎn)品的利益-風(fēng)險特征的了解程度等因素。PBRER格式和內(nèi)容旨在適用于報告期為6個月或正常的定期報告。一但藥物已經(jīng)上市好幾年，國家或區(qū)域的法規(guī)可能允許提交的頻率延長到更長的時間間隔。
2.數(shù)據(jù)鎖定時間：對于新批準(zhǔn)的產(chǎn)品，一般區(qū)域要求6個月的周期（至少在批準(zhǔn)后的前2年）；對于常規(guī)/定期提交的PBRER，報告應(yīng)基于累積數(shù)據(jù)，間隔數(shù)據(jù)集為6個月或其倍數(shù)。
3.數(shù)據(jù)鎖定點與提交之間的時間間隔：覆蓋6個月或12個月的期限，70個日歷日內(nèi)；間隔時間超過12個月，90個日歷日內(nèi)。
DSUR、PSUR和PBRER對比
?。ㄒ唬〥SUR & PSUR
1.從報告范圍看，DSUR側(cè)重于研究藥物，PSUR針對已獲批上市藥物的安全性進行定期報告。
2.從內(nèi)容上看，DSUR和PSUR很可能會有重疊，并有一定的重復(fù)。如：上市后的信息可能會與臨床研發(fā)相關(guān)，因此應(yīng)在DSUR中報告。DSUR中可能會包含已上市藥物在臨床試驗中獲得的安全性結(jié)果，屬于上市后安全性信息，也應(yīng)在PSUR中報告。因此，《研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范》第八條規(guī)定，當(dāng)藥物在境內(nèi)外獲得了上市許可，如申請人需要，可以在IBD的基礎(chǔ)上準(zhǔn)備和提交DSUR。調(diào)整后的首次提交，報告周期不應(yīng)超過一年。
3.從接收部門看，DSUR應(yīng)提交至藥品審評中心,PSUR應(yīng)提交至藥品評價中心。
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PSUR主要目的是全面了解經(jīng)批準(zhǔn)的藥品的安全性。PBRER的主要目的是對關(guān)于藥品風(fēng)險的新的或新出現(xiàn)的信息及其對已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的益處進行全面、簡明和批判性的分析，以便對產(chǎn)品的總體利益-風(fēng)險特征進行評估。PBRER比PSUR更為重視利益，特別是當(dāng)風(fēng)險評估發(fā)生重要變化時；比PSUR更加強調(diào)藥品的累積知識，并將重點放在新信息上。
（三）PBRER & DSUR
鑒于DSUR是對研究藥物DIBD為基準(zhǔn)的相關(guān)安全性信息進行全面深入的年度回顧和評估；PBRER是對藥物IBD或DIBD為基準(zhǔn)的可能獲得任何相關(guān)有效性/療效信息，從可用數(shù)據(jù)來源對相關(guān)的新的安全性信息進行評估。因此，如果藥品的DSUR的DIBD與ICH E2F中建議的同一產(chǎn)品的PBRER的IBD一致，只要數(shù)據(jù)鎖定點是相同的，即當(dāng)每個報告覆蓋基于IBD的一年間隔時，則DSUR多個章節(jié)的內(nèi)容可以在PBRER中使用。
（四）DSUR、PSUR和PBRER資料要求對比
本文轉(zhuǎn)自中國食品藥品網(wǎng)藥品頻道，感謝編者老師的解讀，謝謝！
