編者按
隨著CAR-T細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展，每月都會(huì)出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)。小編嘗試把其中一些編錄于此，以鼓勵(lì)我們的患者——抗癌路上，有無數(shù)的科學(xué)家、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)，并且不斷取得新的勝利。
警惕CAR-T細(xì)胞中的HHV-6病毒
近日，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心與斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表的研究中指出，在CAR-T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了具有高病毒轉(zhuǎn)錄活性的人皰疹病毒6型（簡稱HHV-6）“超級表達(dá)者”。通過分析單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，研究證實(shí)患者體內(nèi)存在這些超級表達(dá)者細(xì)胞，推測這可能是CAR-T治療后出現(xiàn)HHV-6感染的原因之一。
HHV-6是一種普遍的病毒，大多數(shù)人在嬰兒期就已感染并進(jìn)入潛伏期。對免疫力低下的人群來說，如化療患者，HHV-6的再激活可能導(dǎo)致嚴(yán)重疾病甚至死亡。研究團(tuán)隊(duì)先前的研究顯示，HHV-6可能在T細(xì)胞中重新激活。他們的最新研究發(fā)現(xiàn)，HHV-6的再激活在CAR-T細(xì)胞中不是均勻的，而是呈現(xiàn)為“超級表達(dá)者”群體，隨著培養(yǎng)時(shí)間的增加，這些細(xì)胞中HHV-6的數(shù)量會(huì)顯著增加，并與患者的并發(fā)癥存在一定的關(guān)聯(lián)。
為了控制HHV-6的激活，研究團(tuán)隊(duì)在CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)過程中加入膦甲酸以抑制病毒的激活。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，膦甲酸能夠有效降低HHV-6的激活水平。研究指出，CAR-T細(xì)胞和初始T細(xì)胞中都存在HHV-6的再激活現(xiàn)象，與CAR無關(guān)，而是與T細(xì)胞的活化、增殖和培養(yǎng)時(shí)間長短有關(guān)。
盡管研究團(tuán)隊(duì)在CAR-T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了HHV-6再激活的現(xiàn)象，他們依然強(qiáng)烈支持CAR-T細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用，因?yàn)樗苷壬矣蒆HV-6感染導(dǎo)致的腦炎是可治療的。他們建議未來應(yīng)進(jìn)行潛在病毒的篩查，并在整個(gè)治療過程中進(jìn)行監(jiān)測，以預(yù)防不良事件的發(fā)生，改善患者預(yù)后。
激活NK細(xì)胞對抗卵巢癌
Wistar研究所的David B. Weiner和合作者開發(fā)了一種新型單克隆抗體，這種抗體通過與自然殺傷（NK）細(xì)胞上的特定受體相結(jié)合來激活免疫系統(tǒng)對抗癌癥。他們的研究發(fā)表在《Science Advance》上，展示了這種治療方法針對各種卵巢癌類型的臨床前可行性，無論是單獨(dú)使用還是與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用。
卵巢癌通常在晚期被診斷出來，對現(xiàn)有治療方法有較高的耐藥性。耐藥性和腫瘤逃逸是治療卵巢癌的挑戰(zhàn)，特別是在基因突變?nèi)鏐RCA突變的情況下。
研究團(tuán)隊(duì)的策略是通過激活NK細(xì)胞來對抗卵巢癌。他們發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞表達(dá)Siglec-7(一種糖免疫標(biāo)志物)，并通過這個(gè)標(biāo)志物激活NK細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)顯示，使用單克隆抗體靶向Siglec-7后，活化的NK細(xì)胞能夠靶向攜帶BRCA突變的卵巢癌,殺死癌細(xì)胞而不影響非癌細(xì)胞
接著，研究團(tuán)隊(duì)在人源化小鼠模型中對卵巢癌進(jìn)行了治療，觀察到Siglec-7治療可以影響癌細(xì)胞的生長，減緩腫瘤發(fā)展并延長存活率。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提出，將Siglec-7 mAb的反應(yīng)性結(jié)合位點(diǎn)融合到一個(gè)新的抗體上，這樣的雙特異性抗體可以同時(shí)靶向Siglec-7和晚期卵巢癌細(xì)胞，產(chǎn)生新的NK細(xì)胞接合器。
雖然這些技術(shù)仍需要進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)，但這些研究提供了利用免疫表面分子的新途徑。
益生菌引導(dǎo)CAR-T治療實(shí)體瘤
CAR-T細(xì)胞療法在對抗藏匿在組織中的實(shí)體瘤時(shí)存在難題，因?yàn)镃AR-T細(xì)胞難以浸潤到腫瘤區(qū)域，并可能攻擊健康組織。為了解決這一問題，哥倫比亞大學(xué)的研究者在《科學(xué)》期刊提出了使用益生菌來引導(dǎo)CAR-T細(xì)胞到達(dá)實(shí)體瘤的策略，稱為益生菌引導(dǎo)的CAR療法（簡稱ProCAR）。
益生菌和CAR-T細(xì)胞各自都是有效的癌癥治療工具。利用細(xì)菌的腫瘤歸巢特性，可以引導(dǎo)它們向腫瘤組織聚集并定植，從而吸引免疫細(xì)胞攻擊腫瘤。研究團(tuán)隊(duì)利用這一原理，將喜好腫瘤微環(huán)境的細(xì)菌引入體內(nèi)，讓這些細(xì)菌在腫瘤中定植并引發(fā)溶解事件，釋放特異性抗原。
研究中的CAR-T細(xì)胞不再攜帶識別腫瘤抗原的受體，而是改為靶向這些腫瘤定植細(xì)菌的抗原標(biāo)簽。實(shí)驗(yàn)顯示，通過ProCAR技術(shù)處理的小鼠顯示出腫瘤生長減緩和存活率提高。在結(jié)直腸癌模型中也觀察到了相似的效果，ProCAR能顯著抑制腫瘤生長和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，且對小鼠沒有明顯毒副作用。
此外，工程細(xì)菌還會(huì)釋放趨化因子，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的免疫敏感程度。這項(xiàng)研究不僅結(jié)合了兩種療法的優(yōu)勢，而且還彌補(bǔ)了各自的局限性，即用細(xì)菌定位腫瘤靶標(biāo)，再用CAR-T細(xì)胞進(jìn)行攻擊。研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證ProCAR療法在人體中的安全性和有效性。
通用型CAR-T細(xì)胞
賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June和Saar Gill團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一種新的“通用”CAR-T細(xì)胞療法，能夠靶向泛白細(xì)胞標(biāo)志物CD45，用以治療血癌。通常，由于CD45也在健康細(xì)胞中存在，直接靶向CD45的CAR-T療法可能會(huì)導(dǎo)致危及生命的副作用。為解決這一問題，研究團(tuán)隊(duì)采用了CRISPR堿基編輯技術(shù)進(jìn)行表位編輯。這種方法可以改變CD45分子上與CAR結(jié)合的部分結(jié)構(gòu)，使CAR-T細(xì)胞無法識別改造后的CD45，而這些CD45仍然能在免疫系統(tǒng)中正常工作。
這項(xiàng)研究的成果使得針對CD45的CAR-T細(xì)胞和雙特異性T細(xì)胞接合器能夠更安全有效地用于治療血癌。利用表位編輯，研究者能夠防止CAR-T細(xì)胞攻擊健康的血細(xì)胞，包括紅細(xì)胞、血小板、血漿以及骨髓干細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)為創(chuàng)建可以治療所有不同形式血液和骨髓癌的靶向細(xì)胞療法打開了大門。
研究團(tuán)隊(duì)對這種表位編輯的HSC和T細(xì)胞進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)和小鼠模型測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這種新方法可以有效地消除血液瘤，同時(shí)保護(hù)編輯后的HSC在體內(nèi)移植、存活和分化。這種策略也被看作是一種溫和的治療方案，可以作為替代傳統(tǒng)化療和骨髓移植前的預(yù)處理策略。
此項(xiàng)研究不僅提供了一種可行的治療血液瘤的新方法，還可能適用于其它需要清除造血細(xì)胞的疾病。目前，該療法在進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)前，還需進(jìn)行更多的毒理學(xué)研究和額外的模型研究。Carl H. June教授強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)工作為CAR-T細(xì)胞治療提供了一種更普遍的治療可能，有望擴(kuò)展到所有類型的血液瘤。
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