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肺腺癌免疫相關(guān)特征的分析確定了兩種不同的亞型：對(duì)ICB療法的意義
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免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）免疫檢查點(diǎn)是對(duì)控制免疫反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和幅度至關(guān)重要的抑制途徑，腫瘤可以利用這些途徑抵抗免疫作用。檢查點(diǎn)抑制劑藥物具有干擾腫瘤抵抗免疫機(jī)制的能力，增強(qiáng)人體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括第一代的抗CTLA-4抗體，第二代的抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體，第二代ICB比第一代ICB的選擇性和安全性更高。臨床結(jié)果顯示，ICB療法的實(shí)際獲益人群占患者比例極小，研究ICB與化療或靶向藥聯(lián)用治療腫瘤，以及制定用于篩選潛在獲益人群的生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)是未來(lái)的重點(diǎn)方向。

ABSTRACT

免疫檢查站封鎖（ICB）治療已經(jīng)徹底改變了人類癌癥的治療方法，包括肺腺癌（LUAD）。但是，我們對(duì)LUAD的免疫亞型及其與免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床反應(yīng)的關(guān)系的了解仍然不完整。在這里，我們進(jìn)行了癌癥基因組圖譜（TCGA）的LUAD的分子亞型分析和關(guān)聯(lián)分析，并在9個(gè)獨(dú)立的驗(yàn)證隊(duì)列中驗(yàn)證了TCGA隊(duì)列的發(fā)現(xiàn)。我們進(jìn)行了非負(fù)矩陣分解（NMF）的共有分子亞型分析。通過(guò)腫瘤免疫功能障礙和排斥（TIDE）算法評(píng)估ICB治療的潛在反應(yīng)。我們?cè)赥CGA隊(duì)列中確定了2種不同的LUAD亞型，其特征是生存結(jié)果顯著不同（即高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)亞型）。高風(fēng)險(xiǎn)亞型的特征在于較低的TIDE評(píng)分，上調(diào)的編程性死亡配體1（PD-L1）表達(dá)和較高的腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）。高風(fēng)險(xiǎn)亞型還具有明顯升高的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑CDK4 / CDK6和TP53突變。這些觀察結(jié)果在9個(gè)獨(dú)立的LUAD隊(duì)列中得到了驗(yàn)證。我們的研究結(jié)果表明，免疫檢查點(diǎn)封鎖療法可能對(duì)LUAD患者的高風(fēng)險(xiǎn)亞型有效。

MATERIALS AND METHODS

基因組數(shù)據(jù)的收集

502 LUAD的基因表達(dá)譜TCGA-LUAD隊(duì)列樣本
9個(gè)隊(duì)列的1,798個(gè)樣本（GEO）

鑒定與預(yù)后相關(guān)的免疫相關(guān)基因

NMF分子亞型分析

ICB治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)

基因集富集分析

統(tǒng)計(jì)分析

RESULTS

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通過(guò)共識(shí)聚類確定TCGA隊(duì)列中LUAD的高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)亞型。

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9個(gè)驗(yàn)證隊(duì)列高低風(fēng)險(xiǎn)生存分析

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LUAD高/低風(fēng)險(xiǎn)子類型中的功能注釋
與低風(fēng)險(xiǎn)組相比，高風(fēng)險(xiǎn)組經(jīng)常激活與細(xì)胞周期相關(guān)的信號(hào)通路）。 在高風(fēng)險(xiǎn)亞型中，參與細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的分子標(biāo)記顯著上調(diào)。 分析的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)標(biāo)記包括G1 / S檢查點(diǎn)中的CCND1，CCNE1，CDK2，CDK4和CDK6，以及G2 / M檢查點(diǎn)中的CCNA2和CDK1。

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