編者按：隨著CAR-T細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展，每月都會(huì)出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)。小編嘗試把其中一些編錄于此，以鼓勵(lì)我們的患者——抗癌路上，有無(wú)數(shù)的科學(xué)家、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)，并且不斷取得新的勝利。

1、靶向腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的CAR

要?dú)鐚?shí)體瘤中的腫瘤細(xì)胞，CAR-T細(xì)胞必須穿過(guò)血管屏障，才能進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部。然而，腫瘤細(xì)胞分泌的促血管生成分子，會(huì)破壞內(nèi)皮粘附因子的表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)法浸潤(rùn)到實(shí)體瘤內(nèi)部。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究者改變CAR-T細(xì)胞的靶向，使CAR-T細(xì)胞從靶向腫瘤抗原改為靶向腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞。這樣做的好處是，CAR-T細(xì)胞不用進(jìn)入到實(shí)體瘤內(nèi)部，就能直接殺傷腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞，并由于每個(gè)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞支持著50-100個(gè)腫瘤細(xì)胞的生存，因此腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的死亡會(huì)引發(fā)一連串的腫瘤細(xì)胞死亡，這是“擒賊先擒王”的意思。格拉達(dá)等人創(chuàng)造了一種靶向治療內(nèi)皮細(xì)胞的CAR，具有兩個(gè)不同的單鏈抗體結(jié)構(gòu)域，通過(guò)一個(gè)串聯(lián)的間隔物連接在一起，提高了CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持久性和抗腫瘤效果。

2、快速制造CAR-T細(xì)胞

CAR-T細(xì)胞的制造，通常需要5天以上的時(shí)間，具體步驟包括激活、病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)和體外擴(kuò)增。這個(gè)過(guò)程會(huì)導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞的漸進(jìn)性分化和相關(guān)抗白血病活性的喪失。Ghassemi等人研發(fā)出了CAR-T細(xì)胞的快速制造方法，不需要T細(xì)胞的激活或體外擴(kuò)增，可以在24小時(shí)內(nèi)從外周血中獲得功能性CAR-T細(xì)胞。在人類(lèi)白血病的小鼠異種移植模型中，運(yùn)用該方法制造的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的抗白血病活性高于使用標(biāo)準(zhǔn)方案生產(chǎn)的激活的CAR-T細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞的快速制造可以降低生產(chǎn)成本，拓寬其適用性。

3. GD2-CAR-T細(xì)胞治療兒童腦膠質(zhì)瘤

彌漫性固有橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)和其他H3K27M突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤(DMG)是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的致死性腫瘤。確診后的平均預(yù)期壽命為10個(gè)月，5年存活率不到1%。目前，姑息放療是唯一確定的治療方法。

Majzner等采用靶向H3K27M突變的CAR-T細(xì)胞來(lái)治療腦膠質(zhì)瘤。1期臨床試驗(yàn)有4位患者參加，劑量水平為1(1e6 GD2-CAR T細(xì)胞/kg靜脈注射)。4名患者中有3名獲得臨床和放射學(xué)益處。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)將繼續(xù)使用GD2-CAR-T細(xì)胞療法治療H3K27M+DIPG和脊髓DMG患者，以確定最佳劑量、路線和計(jì)劃，并確定療效。

4. 獲得緩解的基因組特征

針對(duì)CD19的CAR-T細(xì)胞免疫治療中，復(fù)發(fā)和缺乏反應(yīng)是一些患者面臨的困境。Shao等人應(yīng)用綜合的生物信息學(xué)方法，研究臨床中獲得緩解的相關(guān)基因組特征。結(jié)果顯示：1、完全應(yīng)答者骨髓微環(huán)境中的趨化因子、白細(xì)胞介素相關(guān)途徑活性較高，而未完全應(yīng)答者細(xì)胞周期檢查點(diǎn)相關(guān)途徑活性較高。2、當(dāng)CD19-CAR-T細(xì)胞表達(dá)較不成熟的T細(xì)胞表型時(shí)，如Tscm表型，有較好的臨床結(jié)果。當(dāng)CD19-CAR-T細(xì)胞表型成熟，且表達(dá)免疫檢查點(diǎn)/耗竭標(biāo)物，如PD-1、TIMP-3和LAG-3時(shí)，臨床療效較差。3、血液生物標(biāo)記物與CAR-T細(xì)胞臨床結(jié)果相關(guān)。治療前后循環(huán)髓系來(lái)源抑制細(xì)胞(MDSC)水平低的患者有較好的臨床反應(yīng)。具有Th1型免疫反應(yīng)標(biāo)記物的患者也有較好的臨床結(jié)果。乳酸脫氫酶(LDH)水平升高與不良結(jié)局相關(guān)，LDH水平高、血小板計(jì)數(shù)低的患者預(yù)后較差。

5. 逆轉(zhuǎn)CAR-T細(xì)胞治療后的T細(xì)胞耗竭

Elise等發(fā)現(xiàn)，抗PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗（派姆單抗）可以逆轉(zhuǎn)CAR-T細(xì)胞治療后的T細(xì)胞耗竭。對(duì)12例難治性/復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行每3周靜脈注射帕博利珠單抗200毫克治療。從CAR-T細(xì)胞輸注到第一次注射帕博利珠單抗的中位時(shí)間為3.3個(gè)月(0.4-42.8個(gè)月)，治療后12名患者中有4名（33%）臨床受益：1例完全緩解，2例部分緩解，1名患者病情穩(wěn)定。使用CyTOF的深度免疫分析顯示，臨床應(yīng)答者的CAR-T細(xì)胞活化和增殖增加，T細(xì)胞耗竭減少。

6. CAR-T治療胃癌的嘗試

Claudin 18.2是蛋白質(zhì)的一部分，其作用是調(diào)節(jié)分子在細(xì)胞間的運(yùn)動(dòng)，僅在胃中有特異表達(dá)，被證明是一個(gè)很有前途的靶點(diǎn)。因?yàn)樗粌H在癌癥中高表達(dá)，而且由于它嵌入在胃粘膜中，使得治療時(shí)不會(huì)誤傷健康組織。以Claudin 18.2為靶點(diǎn)的CAR-T治療剛剛起步。CARsgen公司提供的臨床前數(shù)據(jù)表明，他們的CAR-T細(xì)胞療法能有效地針對(duì)claudin18.2陽(yáng)性患者來(lái)源的異種胃癌模型，且沒(méi)有毒性。這種療法已經(jīng)進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)，目前正在中國(guó)(NCT04581473)和美國(guó)(NCT04404595)的胃癌和胰腺癌患者身上進(jìn)行測(cè)試。

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