尋找下一個(gè)"GLP-1"？哎嘿！Amylin 類(lèi)似物因其在臨床試驗(yàn)中的良好減重表現(xiàn)，成為跨國(guó)藥企和科研界追逐的新焦點(diǎn)?？祀S小 M 一起來(lái)了解下 Amylin~
Section.01
胰淀素及其生理功能
胰淀素?(Amylin)，又稱(chēng)胰島淀粉樣多肽?(IAPP)，屬于降鈣素肽家族，該家族成員還包含降鈣素、α-降鈣素基因相關(guān)肽?(α-CGRP)、β-降鈣素基因相關(guān)肽?(β-CGRP)、腎上腺髓質(zhì)素以及腎上腺髓質(zhì)素 2?等，它們都在一定程度上參與代謝與能量調(diào)節(jié)。
其中，胰淀素是一種 37 個(gè)氨基酸長(zhǎng)的多肽激素?(圖 1)，由胰島 β 細(xì)胞合成，與胰島素共同分泌。
循環(huán)中的胰淀素主要由胰腺在攝入營(yíng)養(yǎng)物或分泌刺激因子作用下釋放，可以到達(dá)心臟、骨骼肌、肝臟、腸道、大腦等器官，主要通過(guò)向大腦發(fā)出信號(hào)來(lái)抑制食欲、延緩胃排空、增強(qiáng)飽腹感、降低食物攝入量?(圖 2)。同時(shí)，胰淀素還能幫助調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)與能量代謝[2]。
胰淀素從胰島分泌后，循環(huán)中的胰淀素到達(dá)多種器官如心臟、脂肪細(xì)胞、大腦 (主要作用部位)、骨骼肌等發(fā)揮生理功能，從而起到抑制食欲、延緩胃排空、促進(jìn)糖原及脂肪分解、調(diào)節(jié)能量代謝等功能。紅色箭頭表示直接作用、橙色箭頭表示間接作用。
Section.02
胰淀素藥物的
臨床進(jìn)展
胰淀素的生理功能使其不僅是糖尿病的重要調(diào)控因子，也天然具備“減重激素”的潛質(zhì)。基于胰淀素的治療策略為肥胖治療提供了有前景的臨床開(kāi)發(fā)方向，而人源胰淀素因單體半衰期短(≤ 30 分鐘)、又易形成有毒的寡聚體，不具備直接成藥性。因此，研究者需要開(kāi)發(fā)出不形成寡聚體且半衰期延長(zhǎng)的胰淀素類(lèi)似物。
表1. 部分上市及臨床Amylin項(xiàng)目
* AMYR指胰淀素受體（amylin receptor）；CTR指降鈣素受體（calcitonin receptor）；GLP-1R 指胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor）；T1DM 指1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus）；T2DM 指2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）；SC指皮下注射（subcutaneous）；PO指口服（per os）。
Pramlintide
Pramlintide 是首個(gè)也是截至 2025 年唯一一個(gè)批準(zhǔn)上市的胰淀素類(lèi)似物。Pramlintide 是一種不形成聚集體的胰淀素類(lèi)似物，屬于嵌合肽，由人胰淀素的主序列與大鼠胰淀素主序列中的三個(gè)脯氨酸取代組成?(圖 3)，在降鈣素受體、 AMY1R、AMY2R 和 AMY3R上顯示出與人源和大鼠胰淀素相似的藥理活性[1-3]。
Pramlintide 于 2005 年獲得 FDA 批準(zhǔn)，用作 1 型糖尿病?(T1DM)?和需胰島素治療的 2 型糖尿病?(T2DM)?的輔助治療。在糖尿病患者的臨床治療及肥胖患者的臨床試驗(yàn)中，pramlintide 均顯示出抗肥胖作用。然而受限于注射頻繁?(每日 2-3 次)?、生產(chǎn)成本相對(duì)較高等問(wèn)題，該研究未進(jìn)一步推進(jìn)[2, 3]。
Petrelintide, Eloralintide 與 Cagrilintide
Petrelintide, eloralintide與cagrilintide 均是正在開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)效胰淀素類(lèi)似物，其共同特點(diǎn)是基于 pramlintide/amylin 的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了多處氨基酸替換，并引入長(zhǎng)鏈脂肪酸修飾 (圖 4)，以延長(zhǎng)肽的半衰期、增加穩(wěn)定性，同時(shí)避免形成有毒的寡聚體，設(shè)計(jì)為每周一次的皮下注射制劑。
Petrelintide當(dāng)前處于臨床 2 期，臨床 1 期試驗(yàn)顯示 petrelintide 可顯著降低受試者的體重與腰圍，低、中、高劑量組分別在 16 周時(shí)體重降低 4.8%、8.6% 和 8.3%，腰圍分別減少 5.0、7.2 和 7.6 cm[4]。
Eloralintide由 Eli Lilly 開(kāi)發(fā)，已完成臨床 1 期試驗(yàn)，12 周治療顯示，每周一次的 eloralintide 耐受性良好，胃腸道不良事件少，并可顯著降低體重。同時(shí)，相較于其他胰淀素受體激動(dòng)劑，eloralintide 降低了對(duì) CTR 的親和性，增加對(duì) AMYR 的選擇性[5]。
Cagrilintide是目前臨床進(jìn)展最快的 amylin 類(lèi)似物之一，已在 III 期臨床試驗(yàn)中取得顯著成果，尤其在與 semaglutide 聯(lián)合治療 32 周后體重可下降 15.6%[6]。
在比對(duì)中, 與 pramlintide 保守的殘基用藍(lán)色標(biāo)注；與 salmon calcitonin 保守的殘基用紅色標(biāo)注；兩者共同保守的殘基用灰色標(biāo)注；有修飾或非天然氨基酸用粗斜體標(biāo)注。
Amycretin
Amycretin 是一個(gè)單分子的 AMYR 與 GLP-1R 雙重激動(dòng)劑，長(zhǎng) 68 個(gè)氨基酸，由GLP-1R 激動(dòng)結(jié)構(gòu)域與 AMYR 激動(dòng)結(jié)構(gòu)域通過(guò)連接子 GGGGE 連接而成，在 GLP-1R 激動(dòng)結(jié)構(gòu)域中引入非天然氨基酸 Aib 與長(zhǎng)鏈脂肪酸修飾, 以增強(qiáng)穩(wěn)定性并延長(zhǎng)半衰期?(圖 5)。
Amycretin開(kāi)發(fā)了口服與皮下注射兩種劑型，并在臨床 1/2 期試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的減重效果，計(jì)劃于 2026 年進(jìn)入臨床 3 期。前期臨床試驗(yàn)顯示, 口服 amycretin 在 12 周治療期內(nèi)呈劑量依賴(lài)性體重下降，在劑量為 2 × 50 mg 時(shí)，參與者平均體重下降 13.1%。而接受每周一次皮下注射 amycretin?(20 mg，36 周)?的個(gè)體估計(jì)體重下降可達(dá) 22.0%?[7]。
Amycretin是一個(gè)由GLP-1R激動(dòng)結(jié)構(gòu)域 (深藍(lán)色)、AMYR激動(dòng)結(jié)構(gòu)域 (淺藍(lán)色) 通過(guò)連接子 (黃色) 連接而成的長(zhǎng)肽，其 GLP-1R 激動(dòng)結(jié)構(gòu)域第 37 位賴(lài)氨酸修飾有 C18 脂肪酸鏈 (白色)。
Section.03
發(fā)展趨勢(shì)與挑戰(zhàn)
隨 amylin 類(lèi)似物在肥胖治療領(lǐng)域不斷取得進(jìn)展，行業(yè)參與者紛紛進(jìn)入該領(lǐng)域，當(dāng)前 amylin 項(xiàng)目的發(fā)展方向主要聚焦于以下研究領(lǐng)域[8]：
1. 開(kāi)發(fā)更長(zhǎng)效的 amylin 類(lèi)似物
如 MET-233i，半衰期達(dá) 19 天，每月注射一次，克服了短半衰期導(dǎo)致的每日或每周多次注射問(wèn)題，或通過(guò)緩釋載體等方式延長(zhǎng)半衰期。
2. 開(kāi)發(fā)口服制劑
可通過(guò)吸收增強(qiáng)技術(shù) (如 SNAC 配合 amycretin) 實(shí)現(xiàn)多肽藥物的口服給藥，或開(kāi)發(fā)可口服給藥的小分子 AMTR 激動(dòng)劑，以提升患者依從性。
3. 使用聯(lián)合療法
將 amylin 藥物與 GLP-1 藥物或者其他減重藥聯(lián)合使用，可優(yōu)化療效與耐受性，當(dāng)前處于臨床 3 期的 CagriSema (cagrilintide+semaglutide 聯(lián)合制劑) 相較于 cagrilintide 或 semaglutide 單獨(dú)使用表現(xiàn)出了更顯著的療效[2]。
4. 適應(yīng)癥拓展
Amylin 不僅影響體重，還可能改善胰島素抵抗、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、甚至骨代謝與神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可以進(jìn)一步拓展 amylin 藥物在代謝綜合征與跨學(xué)科研究中的潛力。
盡管 amylin 藥物在減重相關(guān)的臨床試驗(yàn)中取得了顯著進(jìn)展，但其長(zhǎng)期用藥安全性、個(gè)體化療效差異，還需大型 3 期臨床和長(zhǎng)期真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。同時(shí)，肥胖治療領(lǐng)域的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也在不斷加劇，amylin 藥物面臨著來(lái)自 GLP-1 藥物、 GLP-1 多重激動(dòng)劑及其他減肥藥的競(jìng)爭(zhēng)壓力。Amylin 藥物是否能真正成為減重領(lǐng)域繼 GLP-1 藥物后的“第二曲線”仍需要長(zhǎng)期市場(chǎng)來(lái)驗(yàn)證。
產(chǎn)品推薦
Amylin, amide, human (HY-P1070)
一種與胰島素共分泌的胰腺激素，在代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮獨(dú)特作用。
Amylin, amide, rat (HY-P1464)
大鼠胰淀素的活性形式，幾乎不形成淀粉樣聚集體，也不表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性。
Calcitonin (salmon) (HY-P0090)
一種鈣調(diào)節(jié)激素，是胰淀素受體和降鈣素受體的雙激動(dòng)劑。
Pramlintide (HY-P0058)
一種人胰淀粉樣多肽類(lèi)似物，可用于糖尿病與肥胖相關(guān)研究。
Petrelintide (HY-P10745)
一種長(zhǎng)效amylin類(lèi)似物，顯示出降低體重的潛力。
Cagrilintide (HY-P3462)
一種在研的新型長(zhǎng)效?；鹊硭仡?lèi)似物，用于肥胖相關(guān)研究。
Eloralintide (HY-P10798)
一種長(zhǎng)效 AMYR 激動(dòng)劑， 可用于 2 型糖尿病和肥胖的研究。
參考文獻(xiàn)：
[1] Edelman, Steven V et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2007 Jan;2(1):9-18.
[2] Walker, Christopher S et al. Nat Rev Endocrinol. 2025 Aug;21(8):482-494.
[3] Vol?an?ek, ?pela et al. Diabetes Ther. 2025 Jun;16(6):1207-1227.
[4] HESSE, DAN, et al. Diabetes. 2025 Jun 13;74(Supplement_1):1773-P.
[5] BHATTACHAR, SHOBHA N., et al. Diabetes. 2025 Jun 13;74(Supplement_1):882-P.
[6] Mikhail, N., and S. Wali. Clin Trials Clin Res. 2023;2(5):2.
[7] Kuhre, Rune Ehrenreich et al. EBioMedicine. 2025 Aug;118:105862.
[8] Harrison, Charlotte. Nat Biotechnol. 2025 Aug;43(8):1209-1211.
