NAT REV | 工程化IL-2用于自身免疫和癌癥免疫治療
原創(chuàng)?榴蓮不酥?圖靈基因?
收錄于話題#前沿分子生物學機制
撰文：榴蓮不酥
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白細胞介素2（IL-2）是一種在T細胞生物學的各個方面都發(fā)揮作用的細胞因子，IL-2生物制劑的臨床前研究將很快揭示工程化的IL-2生物制劑是否能夠利用IL-2受體途徑作為自身免疫或者癌癥的有效單一療法或聯(lián)合療法。
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2022年2月25日，在Nature Reviews Immunology上發(fā)表了一篇“Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer”的綜述，根據(jù)臨床前模型和臨床試驗的結(jié)果詳細討論了工程化的IL-2生物制劑作為免疫治療劑的潛力。
IL-2的T細胞生長因子活性的臨床前研究導致這種細胞因子成為近30年前美國食品和藥物管理局批準用于治療癌癥的第一種免疫療法。從那時起，人們了解到IL-2除了通過作用于效應T細胞和記憶T細胞促進免疫外，還通過調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）調(diào)節(jié)耐受性的重要作用。IL-2研究史上的另一個關(guān)鍵是了解了IL-2與其三方受體結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)，這刺激了細胞類型選擇性工程化IL-2產(chǎn)品的開發(fā)。這些新的IL-2類似物靶向Treg細胞以對抗自身免疫和炎癥性疾病中失調(diào)的免疫系統(tǒng)，或者靶向效應T細胞、記憶T細胞和自然殺傷細胞以增強其抗腫瘤反應。IL-2生物制劑在臨床前研究中已被證明是有效的，目前正在對一些生物制劑進行臨床評估。
研究團隊首先簡要介紹了IL-2-IL-2R系統(tǒng)。IL-2是一種多效性細胞因子，主要由CD4+?常規(guī)T細胞在通過T細胞受體和CD28共刺激的信號激活后分泌。CD8+?T細胞、NK細胞、自然殺傷T（NKT）細胞和樹突狀細胞也產(chǎn)生IL-2，但數(shù)量較少。IL-2通過與IL-2R結(jié)合來調(diào)節(jié)免疫反應。高親和力IL-2R三個亞基組成。三聚體高親和力IL-2R主要由Treg細胞、新激活的CD4+?和CD8+?效應T細胞、一些NK細胞和NKT細胞以及2組固有淋巴樣細胞（ILC2s）表達。中等親和力的IL-2R僅由兩條鏈組成，CD122和CD132，主要存在于CD8+?記憶T細胞和大多數(shù)NK細胞。IL-2與IL-2R結(jié)合的直接后果是通過CD122和CD132激活效應T細胞和NK細胞中的JAK1-JAK3-STAT5、PI3K-mTOR1和MAPK通路。由于大量的PI3K拮抗劑PTEN30，JAK1-JAK3-STAT5通路在Treg細胞中占主導地位。IL-2R信號傳導的重要結(jié)果是轉(zhuǎn)錄誘導支持效應T細胞、Treg細胞、NK細胞和ILC2s細胞增殖的基因。這些細胞中的IL-2R信號也決定了它們的功能活動。圖一：高親和力和中等親和力IL-2R的淋巴樣細胞表達。
接下來講述了IL-2-IL-2R的相互作用和結(jié)構(gòu)。了解IL-2與不同IL-2R亞單位的結(jié)合動力學對于開發(fā)細胞類型，選擇IL-2類似物至關(guān)重要。IL-2以低親和力與CD25結(jié)合，但這種結(jié)合是短暫的，具有非?？斓拈_關(guān)速率。CD122和CD132分別以低于CD25的親和力結(jié)合IL-2。然而在細胞膜中，IL-2R亞單位的數(shù)量相對較高，CD25會瞬時結(jié)合少量的IL-2形成二元復合物，而二元復合物又以順式有效呈給CD122和CD132，形成穩(wěn)定的IL-2-CD25-CD122-CD132四元復合物，代表高親和力IL-2R。缺乏CD25的情況下，高濃度的IL-2直接結(jié)合形成代表中間親和力IL-2R的IL-2-CD122-CD132三元復合物。通過IL-2-CD25或僅通過IL-2穩(wěn)定CD122-CD132復合物對于啟動IL-2R信號至關(guān)重要。四元IL-2-IL-2R復合物的晶體結(jié)構(gòu)進一步強化了這一模型。一些IL-2類似物通過在單克隆抗體或CD25的背景下顯示IL-2來模擬這一機制，其方式是只暴露CD122和CD132的IL-2結(jié)合位點，以選擇性地刺激CD8+?記憶T細胞和NK細胞，后者表達高水平的IL-2二聚體中間親和力IL-2R的量?；蛘逫L-2與CD122和CD132的結(jié)合位點可以被掩蔽，以支持與CD25以及Treg細胞和活化效應T細胞上的高親和力IL-2R的相互作用。圖二：IL-2和IL-2R亞基之間的相互作用以及對其結(jié)合至關(guān)重要的殘基。
對三聚體高親和力IL-2R具有選擇性的工程化IL-2蛋白是基于CD25的獨特貢獻。這些工程化的IL-2類似物具有靶向Treg細胞、新激活的效應T細胞或其他表達三聚體IL-2R的細胞的潛力。它們選擇性地靶向Treg細胞，因為Treg細胞比其他細胞表達更高水平的CD25。
工程化IL-2的早期努力集中于通過融合到其他蛋白質(zhì)或特異性抗體來延長其半衰期，以將IL-2靶向特定部位如腫瘤。開發(fā)具有高親和力和中等親和力IL-2R選擇性的IL-2變體通常需要減少IL-2與CD122的相互作用或CD25亞單位。此類工程化IL-2蛋白主要有四類：IL-2互斥蛋白、聚乙二醇化IL-2、IL-2-抗IL-2免疫復合物和IL-2-CD25融合蛋白。IL-2互斥體對二聚體IL-2R具有選擇性，IL-2互斥體包含氨基酸突變，可改變IL-2與其三條受體鏈之間的相互作用。聚乙二醇化的IL-2 NKTR-214平均有六個聚乙二醇基團連接到位于或靠近IL-2的CD25界面的賴氨酸殘基上，使其選擇性偏向于中間親和受體。而IL-2-抗IL-2單克隆抗體免疫復合物可以作為單獨的實體存在，這些實體在給藥前預先復合，或者可以設(shè)計為連接的分子。圖三中顯示了IL-2與小鼠和人類單克隆抗體復合的結(jié)構(gòu)存在差異。IL-2-CD25融合蛋白通過短氨基酸連接子與IL-2以線性或重排方式共價連接，分別產(chǎn)生對高親和力或中等親和力受體的選擇性。與CD25結(jié)合的野生型IL-2與循環(huán)排列的IL-2-CD25的IL-2-IL-2R融合蛋白ALKS的晶體結(jié)構(gòu)比較，同時應該注意到野生型和ALKS循環(huán)排列的IL-2氨基和羧基末端的變化。IL-2-CD25反式二聚體模型，其中IL-2的C端與CD25的N端相連。同時他們注意到IL-2上CD122和CD132的結(jié)合區(qū)域隱藏在反式二聚體中，使其無法與中等親和力的IL-2R反應。圖三：選定的工程化IL-2化合物的結(jié)構(gòu)模型。
研究團隊表示，在未來幾年中將進一步了解工程化的IL-2生物制劑是否會為癌癥和自身免疫患者帶來新的治療方法，以及這些工程化IL-2類似物中哪些在臨床上最有效，以期達到更好的治療效果。
作者介紹
RosmelyHernandez博士是AlexMarson實驗室的一名新博士后學者。在邁阿密大學米勒醫(yī)學院取得微生物學和免疫學博士學位。幾年來她一直在關(guān)注Marson實驗室在基因組免疫學方面的工作，在完成博士學位后，Hernandez開始致力于將免疫學與基因組工具結(jié)合起來以便設(shè)計出更好的癌癥免疫療法。目前的她主要的研究項目是在Marson實驗室專注于開發(fā)更有效的T細胞療法來治療癌癥患者。在她的博士論文中，她致力于使用一種新型的白細胞介素2來增強T細胞對癌癥疫苗的反應。她將把Marson實驗室提供的機會與之前的背景相結(jié)合，以確定如何利用相同的分子來設(shè)計更有效的T細胞療法。
參考文獻
HernandezR, P?der J, LaPorte K M, et al. Engineering IL-2 for immunotherapy ofautoimmunity and cancer[J]. Nature Reviews Immunology, 2022: 1-15.
