顳葉癲癇伴隨海馬硬化的研究進(jìn)展

原創(chuàng)： 周永吉 朱露佳等? 神經(jīng)科空間 2016-09-14

本文原載于《中華神經(jīng)科雜志》2016年第3期

顳葉癲癇伴隨海馬硬化(temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis, TLE－HS)是常見(jiàn)并被人們熟悉的癲癇綜合征，出現(xiàn)耐藥性癲癇的比例很高，其手術(shù)治療的效果也比較好。但是，臨床工作中海馬硬化被忽視或誤診的情況并不少見(jiàn)，這常常是由于未選擇海馬相磁共振掃描，或掃描質(zhì)量未達(dá)到要求造成的。另外，人們對(duì)海馬硬化的認(rèn)識(shí)還存在一些誤區(qū)，如"海馬萎縮就是海馬硬化"，或"海馬硬化就代表顳葉內(nèi)側(cè)面癲癇"等。TLE－HS一直是臨床研究的熱點(diǎn)，我們從以下幾方面總結(jié)其研究進(jìn)展。

一、海馬硬化的病理學(xué)類(lèi)型

海馬硬化典型的病理學(xué)改變?yōu)楹ｑR皮質(zhì)錐體細(xì)胞缺失伴不同程度的膠質(zhì)細(xì)胞增生。1992年，Wyler等采用半定量的方法，據(jù)海馬CA1～CA4區(qū)神經(jīng)元缺失比例將海馬硬化分為4級(jí)，Ⅰ級(jí)指CA1、CA3和(或)CA4區(qū)輕度(<10%)或無(wú)神經(jīng)元缺失，Ⅱ級(jí)指CA1、CA3和(或)CA4區(qū)10%～50%的神經(jīng)元缺失，Ⅲ級(jí)指CA1、CA3和CA4區(qū) >50%的神經(jīng)元缺失，Ⅳ級(jí)指CA1～CA4區(qū) >50%的神經(jīng)元缺失，其中以Ⅲ、Ⅳ級(jí)最常見(jiàn)，但該分類(lèi)方法對(duì)等級(jí)分界閾值的選擇較任意，且未考慮到分級(jí)與臨床表現(xiàn)的聯(lián)系[1,2]。2013年，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟將海馬硬化分為3型：Ⅰ型指神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)細(xì)胞增生以CA1和CA4區(qū)為主，CA2、CA3區(qū)和齒狀回等也不同程度受累，該型約占60%～80%；Ⅱ型病理改變以CA1區(qū)為主，Ⅲ型則以CA4區(qū)為主，此兩型比較少見(jiàn)。Ⅰ型海馬硬化患者常常存在5歲前的嚴(yán)重顱腦損傷病史，其癲癇發(fā)病年齡更早，手術(shù)治療的效果更好，Ⅱ、Ⅲ型海馬硬化患者手術(shù)治療的預(yù)后相對(duì)比較差[2]。此外還有一種特殊類(lèi)型僅有海馬膠質(zhì)細(xì)胞增生(no－HS)需與該三型鑒別[2]。Blumcke等[1]和Devinsky等[3]也發(fā)現(xiàn)部分顳葉癲癇患者的影像學(xué)改變非常類(lèi)似海馬硬化，但病理學(xué)上并無(wú)神經(jīng)元缺失，僅有膠質(zhì)細(xì)胞增生，這種病理類(lèi)型的存在提示膠質(zhì)細(xì)胞激活在顳葉癲癇發(fā)病中的重要性。有研究應(yīng)用7.0特斯拉的磁共振進(jìn)行離體海馬高分辨掃描，能夠清晰分辨海馬各亞區(qū)的結(jié)構(gòu)，今后該技術(shù)在臨床應(yīng)用或許能夠幫助判斷病理類(lèi)型和評(píng)估手術(shù)療效[4,5]。研究發(fā)現(xiàn)部分TLE－HS患者可同時(shí)存在其他病灶，最常見(jiàn)的如海馬硬化合并皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasias, FCD)等[6]。其中海馬硬化伴隨顳葉皮質(zhì)分層障礙或細(xì)胞結(jié)構(gòu)組成(第5層外的肥厚神經(jīng)元)的異常屬于FCD Ⅲa型[7]。而海馬硬化伴隨顳葉或顳葉外其他明顯的結(jié)構(gòu)異常如腫瘤、血管畸形、FCDⅡa/Ⅱb、膠質(zhì)瘢痕等則屬于雙重病理[7]。關(guān)于海馬硬化和FCD是否有共同病因并相互影響還是各自獨(dú)立存在，仍然存在爭(zhēng)議。

二、海馬硬化的病因?qū)W

海馬硬化的常見(jiàn)病因包括熱性驚厥、癲癇持續(xù)狀態(tài)、外傷、感染等。通常海馬硬化的形成多起源于兒童期或青少年期。關(guān)于兒童期高熱驚厥與海馬硬化的關(guān)系以往并不明確，眾多研究的結(jié)果并不一致[8,9,10]。一項(xiàng)多中心、前瞻性的FEBSTAT研究，觀察了持續(xù)性高熱驚厥與海馬硬化和顳葉癲癇發(fā)病的關(guān)系。初步研究結(jié)果表明，11%的持續(xù)性高熱驚厥狀態(tài)患者72 h內(nèi)的MRI上顯示有海馬急性損傷；平均隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，這些海馬急性損傷的患者中一部分發(fā)展成MRI上可見(jiàn)的海馬硬化(未經(jīng)病理學(xué)證實(shí))，這些患者是否出現(xiàn)顳葉癲癇還有待長(zhǎng)期隨訪明確[11]。海馬硬化還很可能具有家族易患性。TLE－HS患者的一級(jí)親屬中雙側(cè)海馬體積均較正常對(duì)照小，且兩側(cè)海馬體積不對(duì)稱(chēng)，但這些人均為健康人，該現(xiàn)象提示海馬硬化具有遺傳學(xué)背景[12]。少數(shù)確診為T(mén)LE－HS的患者在20歲后才出現(xiàn)癲癇發(fā)作，關(guān)于這類(lèi)患者的病因?qū)W研究比較少。在少數(shù)情況下，他們的病因與早年發(fā)生的腦損傷有關(guān)，但其海馬硬化是在成人期發(fā)生，還是從早年腦損傷后逐漸形成的并不清楚。隨著近年來(lái)對(duì)自身免疫性腦炎的認(rèn)識(shí)和神經(jīng)元表面抗體的發(fā)現(xiàn)，一部分研究者認(rèn)為成人起病的 TLE－HS可能與自身免疫相關(guān)[13,14]，其中自身免疫性邊緣葉腦炎被認(rèn)為是最常見(jiàn)的原因，它可以是副腫瘤相關(guān)性或非副腫瘤相關(guān)性[15]，常合并有抗Hu、Yo、Ri抗體、抗電壓門(mén)控鉀離子通道復(fù)合體抗體、抗谷氨酸脫羧酶65 kD抗體、抗N－甲基－D－天冬氨酸抗體及抗α－氨基－3－羥基－5－甲基－4－異唑丙酸抗體等，研究顯示及時(shí)有效的免疫治療可以幫助緩解癲癇發(fā)作[16,17]。

三、TLE－HS中癲癇發(fā)作的電臨床特征

TLE－HS的癲癇發(fā)作起源于硬化的海馬這種傳統(tǒng)觀點(diǎn)已經(jīng)發(fā)生改變。Kahane和Bartolomei[18]通過(guò)立體定向腦電圖的方法，將TLE－HS分為5型：(1)顳葉內(nèi)側(cè)型：發(fā)作起源于海馬、海馬旁回及杏仁核等顳葉內(nèi)側(cè)面結(jié)構(gòu)，患者常有典型的上腹部先兆，或恐懼及體驗(yàn)性先兆，伴隨口咽自動(dòng)癥，其早期發(fā)作期腦電圖改變的范圍較局限，擴(kuò)散到顳葉外區(qū)域較慢，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)[18,19]。(2)顳極型：這些患者發(fā)作起源于顳極，或同時(shí)起源于顳極和海馬，發(fā)作中意識(shí)障礙出現(xiàn)更早，其早期發(fā)作期腦電圖改變也比較廣泛[18,20]。(3)顳葉內(nèi)側(cè)－外側(cè)型：該型并不少見(jiàn)，患者的意識(shí)障礙和自動(dòng)征迅速出現(xiàn)，發(fā)作更頻繁，發(fā)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[18,19]。(4)顳葉外側(cè)型：?jiǎn)渭儚娘D葉外側(cè)面起源，這種情況比較少見(jiàn)，患者易出現(xiàn)視聽(tīng)覺(jué)先兆、早期意識(shí)喪失，癲癇發(fā)作時(shí)間短暫，容易繼發(fā)大發(fā)作等[18]。(5)顳葉癲癇附加癥：其致癲癇網(wǎng)絡(luò)同時(shí)包括了顳葉及鄰近結(jié)構(gòu)如眶額皮質(zhì)、島葉、額葉島蓋部、頂葉島蓋部、顳頂枕交界處，這些患者中味幻覺(jué)、旋轉(zhuǎn)性眩暈、豎毛、頭眼向致癲癇灶對(duì)側(cè)偏斜、同側(cè)的強(qiáng)直發(fā)作、對(duì)側(cè)肌張力障礙等癥狀的出現(xiàn)比例較其他類(lèi)型高，發(fā)作后可有運(yùn)動(dòng)障礙；并且，發(fā)作間期頭皮腦電圖常出現(xiàn)雙側(cè)顳葉和顳葉外的癲癇樣放電，發(fā)作期出現(xiàn)顳葉外放電[18,21]。顳葉癲癇附加癥是顳葉癲癇手術(shù)失敗的常見(jiàn)原因[22,23]。

大約14%～23%的難治性顳葉癲癇患者存在雙側(cè)海馬硬化，以往認(rèn)為這類(lèi)患者有嚴(yán)重的記憶功能損害，且不適合手術(shù)(擔(dān)心術(shù)后效果及記憶功能特別是語(yǔ)言記憶進(jìn)一步下降)[24,25,26]。然而通過(guò)顱內(nèi)腦電圖記錄發(fā)現(xiàn)其中一部分患者癲癇樣放電起源于單側(cè)海馬，這些患者手術(shù)后癲癇無(wú)發(fā)作的比例較高(約77%)[26]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)腦電圖記錄提示為單側(cè)起源的術(shù)后效果較雙側(cè)起源者好(分別是67%和45%)[27]。顳葉癲癇伴有雙側(cè)海馬硬化患者經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的術(shù)前評(píng)估后仍有一部分可達(dá)到癲癇無(wú)發(fā)作，雖不能達(dá)到無(wú)發(fā)作，其癲癇發(fā)作頻率及嚴(yán)重程度、生活質(zhì)量等均有所改善[24,25,26,27,28]。對(duì)于顳葉癲癇伴雙側(cè)海馬硬化患者需要謹(jǐn)慎對(duì)待，除了切除性手術(shù)以外，雙側(cè)海馬電刺激、丘腦前核刺激也許能夠減少發(fā)作[29,30,31]。

四、TLE－HS的MRI診斷與鑒別診斷

海馬硬化的MRI特征為海馬體積縮小，T2/FLAIR信號(hào)增加和海馬內(nèi)部結(jié)構(gòu)模糊，可伴有同側(cè)的側(cè)腦室顳角擴(kuò)大、顳葉萎縮等[32,33]。值得注意的是，一部分TLE－HS患者伴隨顳極灰白質(zhì)異常(通常稱(chēng)為顳極模糊)。這部分患者起病年齡更早，癲癇持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，抽象推理及記憶功能等損傷更大，對(duì)側(cè)的肌張力障礙姿勢(shì)更為常見(jiàn)[34]。但是，對(duì)于顳極模糊的原因并未達(dá)成一致，也沒(méi)有病理學(xué)證據(jù)。Garbelli等[34]認(rèn)為大多數(shù)情況下"顳極模糊"可能由纖維束的退化引起，而非局部皮質(zhì)發(fā)育不良。在TLE－HS患者中，也有部分患者(約14%)存在致癲癇灶或海馬硬化對(duì)側(cè)的杏仁核增大，該部分患者癲癇發(fā)病年齡較不伴杏仁核增大者更早[35]。

然而，關(guān)于MRI陰性的內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者的杏仁核增大常常被忽視[36]。與TLE－HS相比較，單純杏仁核增大患者，高熱驚厥病史較少，平均起病年齡更晚[37]。研究發(fā)現(xiàn)杏仁核增大患者的術(shù)中腦電記錄顯示癲癇樣放電均起源于海馬，該放電在杏仁核切除后仍然存在，而隨著海馬被切除則隨之消失[36]。但也有研究顯示，隨訪半年至1年后，對(duì)藥物治療有效患者增大的杏仁核體積明顯縮小，但對(duì)藥物無(wú)效者則無(wú)明顯改變[37]。因此很難說(shuō)增大的杏仁核是否為"致癲癇灶"，導(dǎo)致杏仁核增大的病因機(jī)制目前還不清楚，可能與自身免疫炎癥及腫瘤等相關(guān)。杏仁核增大是癲癇的"因"還是"果"還需進(jìn)一步研究。

在MRI上，海馬硬化還需與單純的海馬萎縮、海馬旋轉(zhuǎn)不良相鑒別。海馬旋轉(zhuǎn)不良指單側(cè)的海馬旋轉(zhuǎn)不完全，其形態(tài)異常，內(nèi)部結(jié)構(gòu)混亂，但海馬體積和信號(hào)正常[38]。FEBSTAT研究[9]初步數(shù)據(jù)顯示兒童期出現(xiàn)高熱驚厥患者海馬旋轉(zhuǎn)不良的發(fā)生頻率較高，提示海馬旋轉(zhuǎn)不良在顳葉癲癇發(fā)生中可能起重要作用。也有研究發(fā)現(xiàn)健康人、顳葉癲癇患者的無(wú)癥狀親屬也存在海馬旋轉(zhuǎn)不良[39,40]。對(duì)于單側(cè)孤立的海馬旋轉(zhuǎn)不良在顳葉癲癇中的作用仍然是不清楚的。

五、總結(jié)和展望

TLE－HS 是常見(jiàn)且復(fù)雜的癲癇綜合征，為了更好地控制癲癇發(fā)作，我們需對(duì)其電生理特征、病理類(lèi)型以及病因?qū)W等方面有更深入的理解，從而及時(shí)有效地指導(dǎo)臨床治療。但對(duì)于該領(lǐng)域的研究，目前仍然有許多問(wèn)題尚待解決，建議對(duì)海馬硬化的病因?qū)W、除海馬外的其他顳葉結(jié)構(gòu)影像學(xué)改變的意義、難治性顳葉癲癇的治療等方面做進(jìn)一步的研究，從而更好地幫助改善TLE－HS患者的預(yù)后。