榴蓮?fù)?AIDD
CycleGPT 模型成功實(shí)現(xiàn)了從 AI 設(shè)計(jì)、合成到動物模型驗(yàn)證的全流程，證明了生成式 AI 在攻克大環(huán)分子這類高難度化學(xué)空間方面的巨大潛力。
- CycleGPT 通過遷移學(xué)習(xí)和創(chuàng)新的采樣策略，有效解決了大環(huán)分子數(shù)據(jù)稀缺的難題，能生成新穎、有效的分子結(jié)構(gòu)。
- AI 從頭設(shè)計(jì)的 JAK2 抑制劑（化合物 2）不僅活性超強(qiáng)（nM 級別）、選擇性優(yōu)于上市藥物，并且在動物模型中展現(xiàn)出卓越藥效。
藥物化學(xué)家能搞定那些傳統(tǒng)小分子卻啃不動“不可成藥”靶點(diǎn)，大分子設(shè)計(jì)是噩夢，合成難度也高得嚇人。一方面大環(huán)分子數(shù)據(jù)庫小得可憐，化學(xué)空間基本就是一片漆黑，全靠化學(xué)家的直覺和試錯(cuò)在里面摸索。
現(xiàn)在，有人想用 AI 來點(diǎn)亮這片黑暗森林。
研究者們搞了個(gè)叫 CycleGPT 的模型，他們沒讓模型一開始就啃大環(huán)這種硬骨頭，而是先用三十多萬個(gè)普通生物活性小分子數(shù)據(jù)喂飽它，讓它先學(xué)會化學(xué)世界的“通用語法”。然后，再用那不到兩萬個(gè)珍貴的大環(huán)分子數(shù)據(jù)進(jìn)行“專業(yè)精修”，最后針對 JAK2 這種具體靶點(diǎn)進(jìn)行沖刺訓(xùn)練。這套“從通識到專精”的漸進(jìn)式學(xué)習(xí)策略，繞開了大環(huán)分子數(shù)據(jù)稀缺這個(gè)核心障礙。
更精彩的操作是他們搞了個(gè)叫 HyperTemp 的采樣策略。常規(guī)的生成模型，總是傾向于選擇概率最高的化學(xué)片段，結(jié)果就是生成一堆看起來很“安全”但平平無奇的分子。HyperTemp 就像給 AI 松了松韁繩，不讓它總選那個(gè)最保險(xiǎn)、最常見的選項(xiàng)，而是鼓勵它偶爾走走野路子，探索一下那些概率稍低但可能藏著驚喜的組合。
結(jié)果呢？
生成的分子不僅化學(xué)結(jié)構(gòu)“合法”，而且新穎性爆棚，比之前那些模型強(qiáng)了一大截。
當(dāng)然，光會畫漂亮的環(huán)沒用，研究者們把槍口對準(zhǔn)了 JAK2 這個(gè)老牌靶點(diǎn)。他們從幾個(gè)已知的大環(huán)骨架出發(fā)，讓 CycleGPT 在它們周圍的化學(xué)空間里“自由創(chuàng)作”，一口氣生成了 5000 多個(gè)候選分子。
經(jīng)過一系列計(jì)算篩選和對接模擬，他們最終挑了 6 個(gè)“天選之子”去合成驗(yàn)證。
結(jié)果 6 個(gè)分子里有 3 個(gè)對 JAK2 的抑制活性達(dá)到了個(gè)位數(shù)納摩爾級別。最猛的“化合物 2”，IC50 干到了 1.17 nM，比上市藥物 Fedratinib 還強(qiáng)。
更關(guān)鍵的是選擇性。在 100 nM 濃度下，“化合物 2”只“誤傷”了 17 個(gè)野生型激酶。相比之下，Pacritinib 放倒了 55 個(gè)，F(xiàn)edratinib 也干掉了 34 個(gè)。這簡直就是狙擊手和霰彈槍的區(qū)別，對控制藥物的脫靶毒性來說，意義非凡。
最硬核的是，他們把這個(gè)分子推進(jìn)了小鼠模型里，在紅細(xì)胞增多癥模型中，它的藥效甚至優(yōu)于更高劑量的對照藥物。
從 AI 生成全新結(jié)構(gòu)，到化學(xué)家合成出來，再到生物學(xué)家驗(yàn)證其活性和選擇性，最后在動物身上看到實(shí)實(shí)在在的藥效——這篇工作給出了一個(gè)完整的、前瞻性的 AI 輔助大環(huán)藥物發(fā)現(xiàn)的范例。它告訴我們，生成式 AI 不再只是個(gè)玩具，它已經(jīng)可以成為一線研發(fā)人員探索化學(xué)“無人區(qū)”（比如大環(huán)分子）的得力工具了。
??Title: Exploring the macrocyclic chemical space for heuristic drug design with deep learning models ??Paper: https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2025-0vczh
