第九章 遺傳文本的衛(wèi)士：DNA修復(fù)及其故障

正如我們?cè)谏弦徽滤觯Y(jié)腸中兩種生長(zhǎng)控制基因——癌基因和腫瘤抑制基因——的缺陷導(dǎo)致腫瘤的發(fā)端及其后繼發(fā)育。許多腫瘤的產(chǎn)生都是這兩類基因在共同發(fā)揮著關(guān)鍵的作用；迄今為止，已知膀胱瘤、肺癌、腦瘤和乳腺癌都是如此。在下一個(gè)10年內(nèi)，這一規(guī)律將擴(kuò)展適用于差不多全身所有組織的腫瘤。無疑，不同類型的腫瘤細(xì)胞其產(chǎn)生突變的基因也是不同的。我們已經(jīng)知道，導(dǎo)致形成乳腺癌和結(jié)腸癌的癌基因和腫瘤抑制基因存在很大不同。但各類癌癥有著共同規(guī)律：人類癌細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)，緣起于癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失活。

可是近來，人們發(fā)現(xiàn)其他基因亦在癌癥形成過程中扮演重要角色。這些基因在其正常階段，并非主管細(xì)胞繁殖。它們各自在細(xì)胞內(nèi)的任務(wù)很不一樣：它們或直接或間接地保證細(xì)胞DNA的統(tǒng)一性。 如果它們未能克盡職守，將導(dǎo)致細(xì)胞基因組中累積大量的突變基因，尤其包括前面所講的生長(zhǎng)控制基因。由于生長(zhǎng)控制基因的突變率不斷提高，癌癥形成的總體進(jìn)程亦在加快，導(dǎo)致個(gè)體有生之年腫瘤數(shù)目大量增加。

人類細(xì)胞DNA序列中存儲(chǔ)的遺傳文本總是易受破壞的。 通過飲食或者吸煙，有許多化學(xué)致癌物進(jìn)入人體， 最終進(jìn)入我們的細(xì)胞，然后大肆攻擊細(xì)胞DNA分子。絕大多數(shù)飲食中的誘變因子屬于食物中的天然成分，而非人為的污染。埃姆斯記載了從煮過的咖啡到芹菜莖以及豆芽等幾十種天然食品，它們都富含強(qiáng)力的天然誘變物質(zhì)。

此外，如埃姆斯和其他人員所述，細(xì)胞每日正常能量代謝釋放出幾百萬活性分子副產(chǎn)品。其中許多是氧化劑和“自由基”，自由基中包含著高活性的不成對(duì)電子。與外部誘變因素一樣， 這些內(nèi)部的分子也能以化學(xué)方法改變細(xì)胞及DNA中的分子結(jié)構(gòu)。DNA的信息內(nèi)容再次受到篡改的威脅。

大多數(shù)活性分子都被細(xì)胞用來防御其進(jìn)攻的勤快的保護(hù)分子群攔截和中和了。保護(hù)分子中有維生素C這樣的天然抗氧化劑。 在有害分子胡作非為、制造遺傳混亂之前，細(xì)胞還產(chǎn)生大量的酶起到中和及解毒作用。

有些人體內(nèi)的解毒酶維持在很高水平，而另外一些人體內(nèi)產(chǎn)生的解毒酶要少得多。這種遺傳差別，使我們得以搞清這些酶在保護(hù)細(xì)胞不受各種致癌物攻擊方面的作用。例如，保護(hù)酶水平較低的個(gè)體是否要比那些水平較高的個(gè)人易患癌癥呢？

事實(shí)上，的確發(fā)現(xiàn)了某些驚人的差別。同是煙民，那些NAT酶（N一乙酸轉(zhuǎn)移酶）處于低水平的人， 膀胱癌的發(fā)病率是NAT酶水平較高的人的兩倍半。另一種解毒酶GSTMI（谷脫甘肽一S一轉(zhuǎn)移酶MI）處于低水平，導(dǎo)致肺癌發(fā)病率增長(zhǎng)了三倍。這些發(fā)現(xiàn)，使我們有朝一日可以根據(jù)吸煙者一生中香煙的消費(fèi)量以及他們體內(nèi)的解毒酶水平來估算他們的患病風(fēng)險(xiǎn)。

有些誘變物質(zhì)成功地穿越了這些復(fù)合保護(hù)機(jī)制。逃過失活一劫后，這些誘變物質(zhì)同細(xì)胞染色體中的DNA分子相互作用，使DNA分子受到破壞。每個(gè)人體細(xì)胞一天中要遭受好幾千次這樣的誘變物質(zhì)進(jìn)攻。然而盡管受到密集火力攻擊，一天下來細(xì)胞DNA仍然相對(duì)完好。這里存在的矛盾需要作出解釋。

對(duì)細(xì)胞復(fù)制自身DNA分子的機(jī)制仔細(xì)審查，也發(fā)現(xiàn)了類似的矛盾。細(xì)胞復(fù)制DNA是為了分裂作準(zhǔn)備，這一過程容易發(fā)生錯(cuò)誤。在DNA聚合酶——為DNA復(fù)制服務(wù)的酶——復(fù)制出一段DNA后，由于聚合酶的操作失誤，此刻DNA新鏈中每1000個(gè)堿基就有1個(gè)是錯(cuò)誤的。然而同以前一樣，DNA中累積的突變體的實(shí)際比率仍是極低的。經(jīng)由某種途徑，細(xì)胞消除了絕大多數(shù)DNA中最初的復(fù)制錯(cuò)誤。

實(shí)際數(shù)字非常低： 到細(xì)胞完成全部DNA復(fù)制過程時(shí)，只有不到百萬分之一的堿基復(fù)制錯(cuò)誤。 細(xì)胞內(nèi)部有一套復(fù)制編輯機(jī)制，用它在DNA中查找復(fù)制錯(cuò)的堿基并將它們逐出雙螺旋體。突變率如此之低，這充分證明了該機(jī)制的威力。被放逐的堿基留下的空缺由新的能夠恢復(fù)DNA 正確序列的堿基替代，抹去全部錯(cuò)誤不留一絲痕跡。細(xì)胞內(nèi)還有一套類似的機(jī)制， 專門負(fù)責(zé)查找并切除遭化學(xué)誘變劑攻擊及篡改的DNA堿基。這些復(fù)原遺傳文本的過程稱作“DNA修復(fù)”。

因此細(xì)胞的遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)堅(jiān)不可摧、固若金湯只是海市蜃樓般的錯(cuò)覺。基因組的穩(wěn)定好比一場(chǎng)戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢的高空走鋼絲表演，是高度警惕的修復(fù)機(jī)制和遺傳混亂永無休止的持久戰(zhàn)。

這種情況對(duì)腫瘤的形成產(chǎn)生了直接影響： 如果DNA修復(fù)的努力付諸東流，那么細(xì)胞DNA 中將累積大量被改動(dòng)的堿基。這就是說突變的累積至少受到三方面因素的影響：外來的或內(nèi)部誘變物對(duì)DNA的損害，DNA復(fù)制中的錯(cuò)誤，彌補(bǔ)誘變物質(zhì)或復(fù)制錯(cuò)誤帶來的破壞的DNA修復(fù)機(jī)制自身存在的缺陷。 由于突變是腫瘤的發(fā)動(dòng)機(jī)，在某種程度上，以上三因素很可能都是腫瘤的起因。

我們現(xiàn)在知道，幾種家族性癌癥是由DNA修復(fù)的遺傳缺陷引起的。DNA修復(fù)的細(xì)胞設(shè)施由大群蛋白質(zhì)組成。 其中，部分蛋白質(zhì)專門負(fù)責(zé)識(shí)別受損的DNA片段，部分負(fù)責(zé)切除，還有一部分用能夠復(fù)原正確序列的新堿基來替代被刪除的錯(cuò)誤堿基。如果規(guī)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的某個(gè)基因存在缺陷，將高速推進(jìn)癌癥的形成。

有一種遺傳性結(jié)腸癌是與之相關(guān)的著名病例，該病的發(fā)病率要比家族性息肉病高四到五倍。 在四種規(guī)定關(guān)鍵的DNA修復(fù)蛋白質(zhì)的基因中，遺傳性非息肉病結(jié)腸癌（HNPCC）患者繼承的一種基因存在缺陷。在修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)誤的機(jī)制中，這四種蛋白質(zhì)都是至關(guān)重要的。如上所述，通過以正確堿基替代復(fù)制錯(cuò)了的堿基，許多復(fù)制錯(cuò)誤被迅即抹去。 可是在HNPCC患者的細(xì)胞中，許多此類復(fù)制錯(cuò)誤未被糾正，并且隨細(xì)胞分裂作為突變?cè)獠粍?dòng)地傳給了子代細(xì)胞。結(jié)果，隨著一次次的細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂，在HNPCC患者的細(xì)胞中，以令人心驚肉跳的速率累積著突變。

HNPCC患者全身上下的細(xì)胞無一不存在DNA修復(fù)缺陷。盡管缺陷無所不在，可是癌癥高發(fā)部位明顯集中在結(jié)腸和子宮內(nèi)膜壁；而卵巢和膀胱等其他一些地方，發(fā)病率稍低。癌癥為什么對(duì)這些器官情有獨(dú)鐘，原因不明。

發(fā)生在HNPCC患者身上的結(jié)腸腫瘤攜帶的突變癌基因和腫瘤抑制基因， 與散發(fā)性、 非家族性癌癥患者的非常相似。主要區(qū)別在于各自基因突變的速率。HNPCC患者的結(jié)腸細(xì)胞中， 由于缺少有效的DNA修復(fù)機(jī)制，這些基因突變的速率和腫瘤發(fā)育的總體速率突飛猛進(jìn)。

在各種DNA修復(fù)酶中， 有一些專司識(shí)別紫外線、造成的損害。太陽(yáng)或者褐膚燈產(chǎn)生的紫外線是一種短波輻射，它襲擊DNA分子，使DNA鏈上的相鄰堿基融合成怪異的雙堿基復(fù)合體，給皮膚細(xì)胞造成明顯損害。這些堿基融合體導(dǎo)致復(fù)制錯(cuò)誤、累積突變，結(jié)果可能引起基底細(xì)胞或扁平細(xì)胞皮膚癌。這兩種疾病倒容易治愈，但是突變累積也可能導(dǎo)致黑色素瘤這樣的不治之癥。

近年來皮膚癌的發(fā)病率與日俱增。 過去20年中，黑色素瘤的發(fā)病率也有年均4％左右的增幅。引起發(fā)病率增長(zhǎng)的罪魁禍?zhǔn)谉o疑應(yīng)是過去三四十年中甚囂塵上的日光浴。褐膚房的使用肯定會(huì)火上澆油。那些有意無意中反復(fù)經(jīng)受大劑量紫外線照射的人，盡管它們的DNA修復(fù)機(jī)制任勞任怨，但是仍不能避免皮膚突變細(xì)胞的積累。

大約有10個(gè)基因?qū)ｉT負(fù)責(zé)修復(fù)紫外線造成的DNA損害， 其中?個(gè)基因的遺傳缺陷會(huì)引起一種罕見的疾病——著色性干皮病?；颊叩钠つw對(duì)日光極為敏感，好發(fā)皮膚癌。著色性干皮病患者的一生中，必須嚴(yán)格避免陽(yáng)光的直接照射，長(zhǎng)期屏蔽皮膚，以防發(fā)生癌變。

另一種DNA修復(fù)基因A7“ M如果存在遺傳缺陷，人體對(duì)電離輻射或X線會(huì)極端敏感。 過敏性只是DNA修復(fù)中大量缺陷的表現(xiàn)之一，只是冰山一角；終其一生，患者體內(nèi)都在以加速度累積著突變。

ATM基因缺陷可能有幾種表現(xiàn)形式。個(gè)體如果承襲了兩份有缺陷的A7“M基因副本， 會(huì)患有共濟(jì)失調(diào)一毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征。每5萬人中就有1個(gè)人為這種DNA修復(fù)缺陷付出了高昂的代價(jià)。他們存在姿態(tài)不穩(wěn)、血管擴(kuò)張、免疫缺陷、未老先衰的情況，罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更是上升了100倍。

近來有證據(jù)顯示，在家族性乳腺癌和卵巢癌中包含兩種基因——BRCAI和BRCAZ，它們分管保持DNA統(tǒng)一性的其他一些蛋白質(zhì)。 在美國(guó)的乳腺癌患者中，有10％的人病因是其中一種基因的遺傳缺陷。 與其他遺傳性DNA修復(fù)缺陷一樣，為什么這兩種突變基因特別偏愛某些特定的靶器官——一乳房和卵巢呢？原因目前仍屬未知。

我們還沒有搞清DNA修復(fù)機(jī)制的全部的復(fù)雜原理。 同樣，我們也不清楚有缺陷的修復(fù)基因分布的范圍和頻度。有朝一日，當(dāng)我們徹底弄清了這兩個(gè)問題，才有望識(shí)別DNA修復(fù)缺陷在各種人類腫瘤中扮演的角色。

有一部分酶負(fù)責(zé)中和外來誘變劑，如吸煙導(dǎo)入人體的物質(zhì)。這些酶的問題更加復(fù)雜。要搞清它們?cè)诜烙瘜W(xué)物質(zhì)的攻擊、保衛(wèi)基因組方面所起的作用，以及細(xì)胞內(nèi)酶含顯低下帶來的后果，恐怕還需要10年的努力。