轉(zhuǎn)移 RNA (tRNA) 衍生的小RNA (tsRNA) 是一種新型的非編碼小 RNA，可通過(guò)酶從 tRNA 上切割下來(lái)，在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。tRNA的化學(xué)修飾可以直接影響 tsRNA 的產(chǎn)生和生物學(xué)功能。tsRNA參與多種疾病的發(fā)病機(jī)制，包括免疫紊亂、代謝紊亂和惡性腫瘤的發(fā)展，并且是各種疾病的潛在診斷生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

tRNA由70-90個(gè)核苷酸組成，是一類(lèi)具有L形三級(jí)結(jié)構(gòu)和“三葉草”形二級(jí)結(jié)構(gòu)的RNA，它的主要作用是在mRNA的指導(dǎo)下將氨基酸攜帶到核糖體中進(jìn)行蛋白質(zhì)合成。在這個(gè)過(guò)程中，tRNA可以被幾種酶特異性切割成許多小片段。? tsRNAs 主要分為 tRNA 衍生片段 (tRFs) 和tRNA 半部分。?

?

引自“Deciphering the tRNA-derived small RNAs: origin, development,and future”

表觀(guān)轉(zhuǎn)錄組學(xué)的一個(gè)核心特征是 RNA 的化學(xué)修飾，特別是在 tRNA 和 rRNA 中，堿基修飾普遍存在。對(duì) tRNA 的各種修飾不僅對(duì) tRNA 功能產(chǎn)生影響，而且還決定了 tsRNA 產(chǎn)生的命運(yùn)。

在轉(zhuǎn)錄后水平，甲基化是tRNA 的常見(jiàn)化學(xué)修飾，甲基轉(zhuǎn)移酶 NSun2 的丟失直接導(dǎo)致 tRNA 低甲基化， 低甲基化 tRNA 對(duì) ANG具有高親和力，將其切割，導(dǎo)致 5' tRNA 片段的積累。積累的 5' tRNA 被證明能夠激活未加帽的翻譯抑制程序]，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少。

tsRNA還直接參與RNA 沉默 ，tRNA衍生物表現(xiàn)出miRNA 樣效應(yīng)。tRFs可以與 Argonaute (AGO) 蛋白形成復(fù)合物，與靶基因mRNA 的 3'非翻譯區(qū)(3'UTR) 相互作用并抑制靶基因的表達(dá)。源自 tRNA-Gly-GCC的tRF-3 （命名：CU1276），具有B細(xì)胞淋巴瘤中miRNA 的功能特征，包括與 AGO 蛋白的物理結(jié)合和 mRNA 轉(zhuǎn)錄的序列特異性抑制。此外，細(xì)胞質(zhì)中的 5'tiRNA 與tRNase ZL（tRNA核酸內(nèi)切酶）作為小向?qū)?RNA 相互作用，引導(dǎo) 5'tiRNA-tRNase ZL復(fù)合物特異性結(jié)合并切割靶基因，從而下調(diào)靶基因的表達(dá)水平。各項(xiàng)發(fā)現(xiàn)表明，tRFs 和 tiRNAs 直接參與 RNA 沉默，其機(jī)制類(lèi)似于miRNAs。

此外，tsRNA還參與免疫過(guò)程。當(dāng)免疫系統(tǒng)無(wú)法區(qū)分自身和外來(lái)抗原時(shí)，就會(huì)發(fā)生自身免疫性疾病，從而引起免疫反應(yīng)，從而對(duì)身體造成損害。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 是一種具有代表性的自身免疫性疾病，與多變的臨床特征和復(fù)雜的病理機(jī)制有關(guān)。與正常對(duì)照相比，總共有 355 個(gè) tsRNA 在 SLE中差異表達(dá)。在 GO 和 KEGG 通路分析中，建立了 tsRNA 及其相關(guān)靶基因，以豐富免疫反應(yīng)和免疫系統(tǒng)過(guò)程，以及 Th1 和 Th2細(xì)胞分化、T 細(xì)胞受體等信號(hào)通路。tRF-3009在 SLE 的 CD4+ T 細(xì)胞中高表達(dá)，并且與 SLE 疾病活動(dòng)指數(shù)、狼瘡腎炎和血清IFNα 水平呈正相關(guān)。從機(jī)制上講，tRF-3009 水平與 ATP 和ROS 水平一起通過(guò) IFNα 處理升高。在tRF-3009敲低后，IFN-α 誘導(dǎo)的 ROS 和 ATP 被抑制。這些發(fā)現(xiàn)暗示 tRF-3009 可能通過(guò)調(diào)節(jié) IFN-α 誘導(dǎo)的 CD4+ T細(xì)胞氧化磷酸化 (OXPHOS) 參與 SLE 的發(fā)展。并且，MSC-外泌體中的 tsRNA-21109 可能通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞向 M1表型的極化來(lái)減輕 SLE 癥狀 。

事實(shí)上，作為新型sncRNA，tRF 和 tiRNA 也參與了不同的代謝途徑。精子 tsRNA 可以作為潛在的載體，幫助母體高脂飲食 (HFD)誘導(dǎo)的成癮行為和致肥胖表型的代際傳遞。母體HFD在第一代（F1）誘導(dǎo)肥胖表型；在將從 F1 雄性大鼠精子中分離的 tRF注射到健康的受精個(gè)體中后，可以復(fù)制 F1 中的表型。因此，tRFs 在代謝紊亂的代際遺傳中發(fā)揮作用。

惡性腫瘤中tsRNA 經(jīng)常失調(diào)。tsRNA在乳腺癌中表達(dá)失調(diào)，揭示了 tsRNAs受癌基因調(diào)控，并在不同的乳腺癌階段差異表達(dá)。ts-29的表達(dá)水平從乳腺癌的早期到晚期逐漸降低，而ts-3的表達(dá)水平在乳腺癌的晚期顯著下調(diào)。由此，鑒定了四種選擇性響應(yīng)腫瘤抑制因子RUNX1 表達(dá)的 tsRNA（ts-19、ts-29、ts-46 和 ts-112）。研究已顯示可促進(jìn)正常乳腺上皮和乳腺癌細(xì)胞增殖的ts-112 在 RUNX1 過(guò)表達(dá)細(xì)胞中顯著下調(diào)。同時(shí)，在乳腺癌細(xì)胞外載體 (EVs) 中檢測(cè)到 tsRNAs 水平升高。這些 tsRNA的特征與腫瘤中已知的 miRNA 的組合表明，EV 在循環(huán)中的癌細(xì)胞中的特異性大大增強(qiáng)，將它們與其他細(xì)胞來(lái)源的 EV 區(qū)分開(kāi)來(lái)。

引自“Deciphering the tRNA-derived small RNAs: origin, development,and future”

今天，tRFs和 tiRNA在臨床應(yīng)用中作為生物標(biāo)志物的潛力正在逐漸顯現(xiàn)。? tRFs 和 tiRNAs 大量存在于血清或唾液中，HER2 + EBC患者中抑制的 tRF-Glu-CTC-003 水平與較差的總生存期和無(wú)病生存期結(jié)果相關(guān)。這些tRF 是 EBC的潛在診斷生物標(biāo)志物。此外，tsRNA 可以選擇性地輸出到 Evs 中，外泌體攜帶的 tsRNA已被用作臨床診斷應(yīng)用的生物標(biāo)志物。各項(xiàng)研究表明外泌體 tsRNA 是潛在的“液體活檢”腫瘤診斷生物標(biāo)志物。這也是迄今發(fā)現(xiàn)tsRNA最重要的臨床價(jià)值。

總之，越來(lái)越多的新 tsRNA 被鑒定出來(lái)，它們?cè)诩膊≈械淖饔煤蜐撛跈C(jī)制不斷被闡明。對(duì) tsRNA 的深入研究將闡明疾病的發(fā)生和發(fā)展。未來(lái)，tRNA衍生物將作為新的診斷生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn), 具有重要的臨床價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：Deciphering the tRNA-derived small RNAs: origin, development,and future