摘錄

腫瘤的免疫療法是即手術(shù)，放療，化療等傳統(tǒng)治療手段之后興起的一種新型的治療手段，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤的臨床治療中取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。

然而該療法也存在響應(yīng)率低的問(wèn)題，只有10-30%的腫瘤患者可以從該療法中獲益，為了精確篩選出免疫療法的目標(biāo)群體，科學(xué)家先后嘗試了多種marker。

最直接的想法是將腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)水平作為marker, 應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢驗(yàn)患者腫瘤組織PD-L1的表達(dá)情況，如果高表達(dá)，則說(shuō)明該患者有可能從免疫療法中獲益。然而這里表達(dá)水平的高低并沒(méi)有明確的閾值來(lái)區(qū)分，而且臨床研究發(fā)現(xiàn)，低表達(dá)或者不表達(dá)PD-L1的患者也能從抗PD-L1治療中獲益，這說(shuō)明PD-L1的表達(dá)水平作為marker，其可靠性有待商榷。

腫瘤突變負(fù)荷 tumor? mutation burden, 簡(jiǎn)稱(chēng)TMB，代表蛋白編碼區(qū)的非同義突變分布的密度，用蛋白編碼區(qū)的非同義突變位點(diǎn)總數(shù)除以蛋白編碼區(qū)的總長(zhǎng)度, 單位為mutations/mb。

腫瘤的發(fā)生是體細(xì)胞突變引起的，體細(xì)胞在致癌因子的作用下發(fā)生基因突變，部分突變細(xì)胞經(jīng)過(guò)DNA自我修飾恢復(fù)正常，一部分細(xì)胞死亡，還有部分突變細(xì)胞在其表面表達(dá)出新的抗原。正常情況下下，機(jī)體的免疫系統(tǒng)可以識(shí)別這些抗原，然后通過(guò)免疫應(yīng)答反應(yīng)來(lái)清楚這些突變的細(xì)胞，但是腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)抗原的異常表達(dá)或者腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)，來(lái)實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，繼續(xù)分裂生長(zhǎng)，形成腫瘤。

TMB的概念中只針對(duì)了蛋白編碼區(qū)的非同義突變，因?yàn)橹挥羞@些突變才有可能使得腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生新抗原。TMB越高，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的新抗原的種類(lèi)和數(shù)量越多，被免疫系統(tǒng)識(shí)別的概率越高， 免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活機(jī)體自身的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)后，殺傷這些腫瘤細(xì)胞的概率越大。將TMB劃分為以下3個(gè)層級(jí)

low TMB : 1-5 mutations/mb

intermediate TMB : 6-19 mutations/mb

high TMB : > 20 mutations/mb

已經(jīng)有大量文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)TMB的水平與PD1/PD-L1抗體療效有關(guān)，具有較高TMB的腫瘤細(xì)胞更易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，免疫療法對(duì)該患者有效的概率也更高。計(jì)算腫瘤患者的TMB分值，能夠更好的指導(dǎo)臨床治療。

從TMB的定義可以看出，最直接有效的計(jì)算TMB的方法就是全外顯子測(cè)序，然而考慮到實(shí)驗(yàn)周期和成本，也有根據(jù)靶向熱點(diǎn)基因設(shè)計(jì)的各種panel，該方法成本低，周期快，然而得到的TMB分值沒(méi)有WES準(zhǔn)確。