? 不可否認(rèn)，憑借著廣譜低毒且療效持久的特性，以針對(duì)PD-1/L1為代表的免疫檢查點(diǎn)治療（以下簡(jiǎn)稱(chēng)免疫治療）已經(jīng)對(duì)腫瘤的臨床治療產(chǎn)生了巨大影響，考慮到惡性腫瘤龐大的發(fā)病人群以及治療的剛需，免疫治療已開(kāi)始進(jìn)入到大眾視野。
尤其是在2018年，中國(guó)步入免疫治療元年之后，這種影響更加明顯，人們對(duì)免疫治療的認(rèn)識(shí)也開(kāi)始逐步加深。但是，由于免疫治療觀(guān)念較新，其機(jī)制有別于以往的抗腫瘤治療模式比如放化療，同時(shí)免疫治療進(jìn)展更新較快，所以在當(dāng)前，包括臨床醫(yī)務(wù)人員在內(nèi)的很多人其實(shí)對(duì)免疫治療的認(rèn)知還存在不足，甚至存在一些“誤區(qū)”。
鑒于此，在下文中，將從臨床科普角度對(duì)當(dāng)前免疫治療的幾大誤區(qū)進(jìn)行探討，希望能夠加深大家對(duì)免疫治療的認(rèn)識(shí)。
1
激素的使用會(huì)影響免疫治療的療效
?
? ??? 早期的研究認(rèn)為：使用潑尼松的劑量超過(guò)10mg的患者使用免疫治療的療效相比于未使用或者激素劑量較低的患者療效較差。
?? ? ?但是，進(jìn)一步的研究將使用激素的原因進(jìn)行分析之后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于一些特殊情況，比如腦轉(zhuǎn)移患者使用激素減輕腦水腫，骨轉(zhuǎn)移的患者使用激素止痛，惡病質(zhì)的患者使用激素改善食欲等情況時(shí)，使用激素可能會(huì)從一定程度上影響免疫治療的療效。
? ? ? 而對(duì)于在治療期間出現(xiàn)造影劑過(guò)敏，患者自身合并慢性阻塞性肺疾病，化療前預(yù)處理等情況使用激素時(shí)，即便其激素的量在10mg以上其實(shí)也不會(huì)影響免疫治療的療效。
? ? ? 因此，對(duì)這個(gè)問(wèn)題必須區(qū)別對(duì)待。所以，在排除這些特殊情況之后，激素其實(shí)是不會(huì)影響免疫治療療效。
2
免疫治療對(duì)肝轉(zhuǎn)移的患者無(wú)效
? ? ?? 肝臟轉(zhuǎn)移為臨床實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位，即便是在免疫治療誕生之前，就連分子靶向治療的療效在肝轉(zhuǎn)移的患者的中也會(huì)打折扣。
? ? ? 與此同時(shí)，在2018年以前，免疫治療主要在后線(xiàn)以單藥的形式應(yīng)用，同時(shí)各大研究在不同瘤種中的結(jié)論似乎也傾向于認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移的患者使用免疫治療的療效不佳，推測(cè)可能與肝轉(zhuǎn)移特用的 免疫微環(huán)境有關(guān)。
? ? ? 但是，隨著免疫治療聯(lián)合模式的興起，肝轉(zhuǎn)移也不再被視為免疫治療的一塊“難啃的骨頭”，通過(guò)采用合理的聯(lián)合治療策略，比如將免疫治療與化療，甚至抗腫瘤血管形成治療進(jìn)行聯(lián)合（如IMpower150研究中使用阿替利珠單抗+紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗），肝轉(zhuǎn)移的患者也能取得不錯(cuò)的療效。這也同時(shí)表明，對(duì)于肝轉(zhuǎn)移的患者，優(yōu)先選用聯(lián)合治療的策略可能更合適。
3
免疫治療不能與靶向治療同時(shí)使用
? ? ?盡管免疫治療為很多晚期腫瘤二線(xiàn)治療的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但是，早期的研究數(shù)據(jù)表明，靶向治療耐藥的患者其實(shí)從免疫治療單藥中獲益較少，甚至不獲益，這也就似乎給人留下的感覺(jué)就是免疫治療不適用于具有驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者比如EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌。
? ? ?與此同時(shí)，進(jìn)一步的研究表明，即便是在一線(xiàn)治療的探索中，一方面將分子靶向治療與免疫治療聯(lián)合時(shí)，不僅療效改善有限，而且還會(huì)帶來(lái)毒副反應(yīng)比如嚴(yán)重肝臟毒性，間質(zhì)性肺炎等。同時(shí)在另一方面，驅(qū)動(dòng)基因比如EGFR突變患者PD-L1的表達(dá)水平普遍較低，而且即便是在這部分患者存在PD-L1高表達(dá)，也被認(rèn)為是免疫治療原發(fā)性耐藥的表現(xiàn) ，這些數(shù)據(jù)實(shí)際上將驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者列入了免疫治療一線(xiàn)治療的相對(duì)禁區(qū)，這種現(xiàn)象在晚期肺癌中最明顯。
? ? ? 但是，這一觀(guān)念隨著2020.7.30 FDA基于Imspire150的研究結(jié)果批準(zhǔn)維羅菲尼+考比替尼+阿替利珠單抗用于具有BRAF突變的晚期惡性黑色素瘤時(shí)被打破，這也實(shí)際上直接宣告免疫治療其實(shí)是可以與分子靶向治療在一線(xiàn)進(jìn)行聯(lián)合，問(wèn)題的關(guān)鍵其實(shí)就在于需要在合適的時(shí)機(jī)，對(duì)合適的瘤種選擇合適的藥物。
? ? ? 除了一線(xiàn)治療以外，在真實(shí)世界中，其實(shí)是存在不少免疫治療聯(lián)合分子靶向治療治療成功的實(shí)例，所以歸根結(jié)底，關(guān)于這一問(wèn)題認(rèn)知，其實(shí)還是在于免疫微環(huán)境遠(yuǎn)比我們想象的還要復(fù)雜而已。
4
一般評(píng)分狀況差的患者無(wú)法從免疫治療中獲益
? ? ??盡管當(dāng)前的觀(guān)念普遍認(rèn)為，體能評(píng)分狀況差的患者，比如臥床時(shí)間超過(guò)50% ,生活不能自理等，之所以不獲益的原因不僅是因?yàn)檫@部分患者預(yù)期生存時(shí)間往往較短（一般不會(huì)超過(guò)3個(gè)月），同時(shí)在本質(zhì)上這部分患者大都病情較晚，癥狀較重，其機(jī)體的免疫能力其實(shí)處于耗竭狀態(tài)。而這些情況實(shí)際上與免疫治療起效時(shí)間較慢以及免疫治療主要是通過(guò)打破免疫耐受來(lái)釋放機(jī)體的免疫能力對(duì)抗腫瘤的理論基礎(chǔ)其實(shí)是相違背，這也就是為什么會(huì)出現(xiàn)體能評(píng)分狀況較差的患者不適宜接受免疫治療這一說(shuō)法。
? ? ? 但是，任何事情也非絕對(duì)，比如對(duì)于PD-L1高表達(dá)的患者（比例約在25%左右），這部分即便是采用免疫治療單藥，其療效也能達(dá)到50%，而且其起效時(shí)間也會(huì)明顯縮短，比如一個(gè)月可能就會(huì)起效等。與此同時(shí)，相比于化療而言，免疫治療的毒副反應(yīng)普遍較低。
? ? ? 因此，對(duì)于臨床中一般情況較差的患者，如果有治療意愿的話(huà)，在沒(méi)有檢測(cè)出可作用的分子靶點(diǎn)的前提下，可以再考慮行PD-L1表達(dá)水平的檢測(cè)，如果檢測(cè)出PD-L1高表達(dá)（≥50%）的話(huà)，嘗試使用PD-1仍然存在較高獲益的可能性。
5
合并自身免疫性疾病的患者不適宜用免疫治療
? ? ? 由于免疫治療的作用機(jī)制主要是打破機(jī)體免疫耐受，釋放機(jī)體潛在的免疫能力來(lái)對(duì)抗腫瘤，所以從理論上來(lái)講，合并自身免疫性疾病的患者比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸病，克隆恩病等以及既往接受器官移植的患者比如心臟移植，肝移植，腎移植的患者可能不太適合免疫治療。
? ? ??但是，隨著免疫治療臨床應(yīng)用的普及，不斷有合并自身免疫性疾病以及器官抑制的腫瘤患者使用免疫治療的研究被報(bào)道出來(lái)。目前已有的結(jié)論普遍認(rèn)為這部分患者接受免疫治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)自身疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，但是這部分患者也同樣能從免疫治療中獲益。因此，在臨床中對(duì)這部分患者進(jìn)行治療時(shí)，在排除了其它治療的可能性比如分子靶向治療，化療等之后，如果患者考慮接受免疫治療，必須充分告知可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益的前提下進(jìn)行免疫治療。
6
免疫治療的療效與毒副反應(yīng)成正相關(guān)
? ? ? 越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，免疫治療期間出現(xiàn)的免疫相關(guān)性毒副反應(yīng)的發(fā)生與免疫治療的療效存在一定的關(guān)聯(lián)，也即出現(xiàn)毒副反應(yīng)的患者相比于未出現(xiàn)毒副反應(yīng)的患者，其療效普遍要好。
?? ?? 但是，隨著免疫治療臨床經(jīng)驗(yàn)的累積，并不是所有的不良反應(yīng)都能預(yù)測(cè)免疫治療的療效。具體而言，皮膚反應(yīng)以及內(nèi)分泌毒性比如甲亢，甲減等與免疫治療的療效往往正相關(guān)，而免疫相關(guān)性肺炎等的出現(xiàn)則往往預(yù)示著較差的療效。
? ? ? ?因此，對(duì)這個(gè)問(wèn)題必須區(qū)別對(duì)待，尤其是在面對(duì)一些預(yù)后不好的情況比如間質(zhì)性肺炎時(shí)，更不能盲目樂(lè)觀(guān)自信。除此以外，在臨床中，有不少患者存在多種免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，比如會(huì)出現(xiàn)甲減合并間質(zhì)性肺炎等，這些情況的出現(xiàn)不僅會(huì)影響療效的判斷，也會(huì)增加毒副反應(yīng)處理的難度。
7
免疫相關(guān)性毒副反應(yīng)都需要大劑量激素進(jìn)行處理
? ? ??對(duì)于嚴(yán)重毒副反應(yīng)處理的基本原則就是停用免疫治療，然后在第一時(shí)間使用大劑量的激素比如糖皮質(zhì)激素進(jìn)行處理。
? ? ? 但是，在臨床治療中，也會(huì)有例外的情況，比如免疫治療期間出現(xiàn)甲亢，甲減的患者的處理首要原則主要就是補(bǔ)充激素比如甲狀腺素（一般從小劑量開(kāi)始），或者使用Beta受體阻滯劑進(jìn)行處理，而且在處理內(nèi)分泌毒性期間，免疫治療一般不需要停藥，只需要定期復(fù)查甲狀腺功能即可。
8
嚴(yán)重免疫相關(guān)性毒副反應(yīng)緩解后是否不能再繼續(xù)使用免疫治療
? ? ? 關(guān)于免疫治療再挑戰(zhàn)的問(wèn)題，也是當(dāng)前學(xué)術(shù)界討論的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。目前的結(jié)論傾向于認(rèn)為，對(duì)于一部分嚴(yán)重毒副反應(yīng)，比如免疫相關(guān)性肝炎，肺炎等，經(jīng)過(guò)處理后即便完全緩解也不能再繼續(xù)考慮使用免疫治療。
? ?? 而對(duì)于一部分患者比如皮膚毒性的患者在排除了一些極其嚴(yán)重的毒副反應(yīng)比如中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis,TEN）等之后的前提下，完全可以考慮繼續(xù)接受免疫治療。
? ? ??除此以外，在臨床中，在對(duì)患者是否進(jìn)行免疫治療再挑戰(zhàn)進(jìn)行評(píng)估時(shí)，還需要考慮患者既往毒副反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間，嚴(yán)重程度，處理效果以及患者既往接受免疫治療的療效等因素進(jìn)行綜合判斷，最后在充分考慮風(fēng)險(xiǎn)/獲益的前提下審慎考慮是否接受再挑戰(zhàn)。
9
免疫治療超進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)可用基因表達(dá)來(lái)預(yù)測(cè)
? ?? ?盡管在當(dāng)前基因檢測(cè)技術(shù)的飛速進(jìn)步以及免疫治療分子機(jī)制研究的深入發(fā)展，不斷有一部分與免疫治療超進(jìn)展相關(guān)的基因被報(bào)道出來(lái)，比如PTEN，STK11，K-ras等等。
? ? ??但是考慮到這些數(shù)據(jù)往往來(lái)源于免疫治療單藥以及并未考慮腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，所以在當(dāng)前通過(guò)基因檢測(cè)來(lái)判斷患者存在接受免疫治療超進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯然依據(jù)不足。
? ? ??在臨床中碰到這些情況時(shí)，建議對(duì)這部分患者首先考慮使用聯(lián)合治療的模式，比如聯(lián)合化療，抗腫瘤血管形成治療，一方面可以避免甚至減低超進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，也能通過(guò)提高療效來(lái)達(dá)到快速緩解癥狀的目的。?
10
抗生素的使用會(huì)影響免疫治療的療效
?? ? ?腫瘤患者自身合并慢性感染以及在接受放化療治療后出現(xiàn)免疫力降低容易誘發(fā)感染為臨床的普遍現(xiàn)象。由于抗生素的使用會(huì)干擾一些菌群的代謝，而這些菌群在調(diào)控免疫微環(huán)境中也扮演者不可或缺的角色，因此，也就會(huì)自然而然出現(xiàn)抗生素的使用是否會(huì)間接影響免疫治療療效這一爭(zhēng)論。
?? ? ?由于免疫微環(huán)境的復(fù)雜性，所以很難單從菌群失調(diào)的角度來(lái)得出抗生素的使用會(huì)影響免疫治療療效的結(jié)論，這一論斷在當(dāng)前肯定需要更多的高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)進(jìn)行支持。
? ? ?而在真實(shí)世界中，在很多使用抗生素治療的患者中，同時(shí)接受免疫治療也能取得不錯(cuò)的療效，因此抗生素的使用一般不會(huì)影響免疫治療的療效。而需要注意的是，對(duì)于臨床中合并嚴(yán)重感染的患者，建議在感染得到有效控制后再考慮接受免疫治療，否則可能會(huì)存在毒副反應(yīng)加重的風(fēng)險(xiǎn)。
綜上所述，免疫治療有效的同時(shí)也會(huì)不可避免的存在一定的毒副反應(yīng)，即不是所有患者都適用，臨床當(dāng)中的很多情況都不能一概而論，需要區(qū)別對(duì)待并制定個(gè)體化的治療策略。而往往在這個(gè)時(shí)候，臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)與水平就顯得尤為重要。因此，對(duì)于免疫治療有治療意向的患者建議到專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生團(tuán)隊(duì)接受治療，在利用有效的醫(yī)療資源的前提下，將毒副反應(yīng)最小化的同時(shí)將療效盡可能發(fā)揮到最大化。
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本文首發(fā)：邱立新醫(yī)生 ? ? ? ? ? 原創(chuàng)作者：黎小兵? ? ? ?
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