腸道微生物群在2型糖尿病的進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，中國(guó)藥科大學(xué)天然藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李萍/周偉團(tuán)隊(duì)在Advanced science上發(fā)表了題為“Gut Commensal Barnesiella Intestinihominis Ameliorates Hyperglycemia and Liver Metabolic Disorders”的文章，研究中使用海星生物（HySigen）提供的HDAC9質(zhì)粒及對(duì)照質(zhì)粒開展了一系列實(shí)驗(yàn)，助力2型糖尿病的研究。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者糞便中腸道共生菌Barnesiella intestinihominis的豐度顯著降低。在動(dòng)物模型中，口服該菌的活菌制劑能明顯改善高血糖和肝臟代謝紊亂，其產(chǎn)生的乙酸也具有類似保護(hù)作用。機(jī)制上，乙酸通過抑制組蛋白去乙?；?(HDAC9)，增加FGF21啟動(dòng)子區(qū)域的H3K27乙?；?，從而增強(qiáng)FGF21的表達(dá)。此外，從葛根芩連湯中篩選出的葛根素，可通過促進(jìn)該菌的生長(zhǎng)，依賴腸道微生物群改善高血糖和肝臟代謝問題。這表明該菌和葛根素可能分別作為益生菌和益生元，用于2型糖尿病的治療。
一、研究結(jié)論?
1.在動(dòng)物模型中：高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐佐菌素誘導(dǎo)的小鼠和人T2D糞便中，人腸桿菌的豐度顯著降低。人腸桿菌豐度與2hPBG and HbA1c負(fù)相關(guān)。
2.在臨床患者中：通過對(duì)兩個(gè)獨(dú)立中心的T2D患者隊(duì)列進(jìn)行宏基因組學(xué)和靶向代謝組學(xué)分析，證實(shí)患者LBI和乙酸顯著低于健康對(duì)照。
3.?機(jī)制探究：乙酸是關(guān)鍵效應(yīng)分子
代謝組學(xué)鎖定乙酸：通過非靶向代謝組學(xué)比較，發(fā)現(xiàn)活的人腸桿菌治療能顯著回調(diào)小鼠糞便中19種差異代謝物，其中乙酸是最主要且最顯著上調(diào)的代謝物。
靶向代謝組學(xué)證實(shí)，HFD/STZ小鼠和T2D患者的糞便及肝臟中乙酸水平降低，而活的人腸桿菌治療可使其回升。
二、研究方法
1.臨床與動(dòng)物樣本分析：
收集了2型糖尿病（T2D）患者和健康對(duì)照者的糞便樣本，通過16S rRNA測(cè)序、宏基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)T2D患者糞便中人腸巴恩斯氏菌的豐度顯著降低。
使用高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐佐菌素誘導(dǎo)的小鼠模型和遺傳性db/db小鼠模型進(jìn)行驗(yàn)證。
2.干預(yù)實(shí)驗(yàn)：
益生菌干預(yù)：HFD/STZ小鼠口服活的人腸桿菌或滅活的人腸桿菌，評(píng)估其對(duì)血糖、胰島素抵抗、肝臟代謝和腸道屏障功能的影響。
益生元篩選與驗(yàn)證：從葛根芩連湯中篩選能促進(jìn)人腸桿菌生長(zhǎng)的天然產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)葛根素效果最強(qiáng)。隨后在T2D小鼠模型中驗(yàn)證葛根素的作用，并通過抗生素清除腸道菌群和糞便微生物移植實(shí)驗(yàn)，證明其作用依賴于腸道菌群。
代謝物干預(yù)：基于代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵代謝物乙酸，在肝細(xì)胞和動(dòng)物模型中直接補(bǔ)充乙酸，驗(yàn)證其效果。
3.機(jī)制探究：
多組學(xué)分析：結(jié)合非靶向和靶向代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)，分析差異代謝物和基因表達(dá)。
分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)：在細(xì)胞和小鼠肝臟中，通過Western blot、qPCR、染色質(zhì)免疫沉淀等技術(shù)，探究乙酸的下游作用靶點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)乙酸通過抑制組蛋白去乙?；?，增加成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21啟動(dòng)子區(qū)域的H3K27乙?；剑瑥亩险{(diào)FGF21的表達(dá)。
三、研究意義與展望
1.?理論意義：本研究揭示了一條從特定腸道菌人腸桿菌到其代謝物乙酸，再到宿主表觀遺傳調(diào)控（HDAC9/FGF21軸）的完整信號(hào)通路，深化了對(duì)“腸道菌群-宿主代謝”互作機(jī)制的理解。
2.?轉(zhuǎn)化與應(yīng)用前景：
提出了人腸桿菌作為一種新型益生菌用于T2D預(yù)防和治療的潛力。
明確了乙酸作為其關(guān)鍵有益代謝物的地位，為開發(fā)基于代謝物的療法提供了靶點(diǎn)。
發(fā)現(xiàn)了葛根素作為一種有效的益生元，可通過調(diào)節(jié)特定腸道菌來改善代謝，為中藥現(xiàn)代化和“菌群-中藥”聯(lián)合干預(yù)策略提供了科學(xué)依據(jù)。
臨床價(jià)值：該研究為T2D的防治提供了新的、基于微生物組的干預(yù)思路（益生菌、益生元），可能成為傳統(tǒng)降糖藥物的有效補(bǔ)充或替代策略。
總結(jié)：本研究系統(tǒng)性地證實(shí)了腸道菌人腸巴恩斯氏菌及其代謝物乙酸通過HDAC9/FGF21軸改善T2D的作用，并篩選出葛根素作為其益生元，為開發(fā)以腸道菌群為靶點(diǎn)的T2D治療新策略提供了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)和理論框架。
本研究依托海星生物（HySigen）提供的HDAC9 過表達(dá)質(zhì)粒及對(duì)照質(zhì)粒，成功解析腸道共生菌改善 2 型糖尿病的核心分子機(jī)制，為代謝性疾病治療提供關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)支撐。
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