題記：始終對(duì) TACE 目前的滲透保持清醒～

1.高初始爆發(fā)釋放或最終劑量?jī)A倒仍然是應(yīng)徹底解決的缺點(diǎn)。high initial burst release or terminal dose-dumping

2.創(chuàng)新療法RenovoGem用于治療LAPC患者的3期臨床試驗(yàn)(TIGeR-PaC)中獲得積極數(shù)據(jù)。中期分析顯示：與化療相比，RenovoGem治療可帶來(lái)總生存期獲益并減少不良反應(yīng)。RenovoGem是利用RenovoTAMP治療平臺(tái)所開(kāi)發(fā)的藥物-器械組合候選療法。此療法通過(guò)壓力介導(dǎo)遞送技術(shù)，在局部穿過(guò)動(dòng)脈壁遞送吉西他濱，以使腫瘤組織沐浴在化療藥物中。2023ESMO WCGIC大會(huì)發(fā)布數(shù)據(jù)，IA-GEM（n=23）OS 15.7m，IV-AG OS 10.1m。Trans-Arterial Micro-perfusion (TAMP)

Cancer Res.2023

3.顱內(nèi)腫瘤的 IA

IA注射NEO100能夠安全、迅速、高效和可逆地打開(kāi)BBB，促進(jìn)甲氨蝶呤、抗PD-1抗體和CAR-T細(xì)胞進(jìn)入CNS。因而，IA注射NEO100（天然的高度純化單萜類物質(zhì)紫蘇醇）有望成為一種安全，應(yīng)用廣泛，向大腦傳遞不可滲透BBB的治療藥物的方法。

為了使化療藥物更好地進(jìn)入大腦，已有三類研究：1.頸動(dòng)脈內(nèi)注射甘露醇，但是這一過(guò)程導(dǎo)致了BBB破裂、癲癇發(fā)作、腦栓塞風(fēng)險(xiǎn)和災(zāi)難性出血等不可預(yù)測(cè)的副作用；2.經(jīng)顱聚焦超聲結(jié)合靜脈注射微泡是目前探索的另一種BBB通過(guò)技術(shù)，尚未在臨床上得到驗(yàn)證；3.輻射對(duì)BBB通透性的影響早已被認(rèn)識(shí)，但許多細(xì)節(jié)，包括增加開(kāi)放的時(shí)間和程度仍有待確定。

4.核心

法國(guó)多中心前瞻性單臂II期研究，不適合根治性切除術(shù)或需要復(fù)雜/大肝切除術(shù)且既往未接受過(guò)轉(zhuǎn)移性疾病化療的 CRLM 患者接受 HAI 奧沙利鉑和靜脈注射 5-氟尿嘧啶、亞葉酸和西妥昔單抗，每?jī)芍芤淮?，直至疾病進(jìn)展、限制毒性或完全緩解或治愈性切除/消融后至少 3 個(gè)月。主要終點(diǎn)是總緩解率（ORR）。n=35,雙葉89%，多發(fā)CRLM（＞4 86%；＞10 46%），可評(píng)估n=32的ORR 88%，22例RAS/BRAF野生ORR 95%，中位隨訪8.8年，mPFS 17.9m，OS 46.3m。35例中23例接受治愈性手術(shù)切除或消融，

David Malka. Eur J Cancer.2023 Dec

輔助肝動(dòng)脈輸注化療：還在黑水中游泳嗎？

25-30% 在診斷時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其中 30% 的患者將肝轉(zhuǎn)移作為唯一部位。手術(shù)切除是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移 （CRLM） 患者唯一可能治愈的策略，可實(shí)現(xiàn)約 50% 的 5 年總生存率，而，60-70% 的患者會(huì)在手術(shù)后復(fù)發(fā)。目前為止，唯一顯示出更好總生存期信號(hào)的輔助治療策略是使用肝動(dòng)脈輸注 （hepatic artery infusion， HAI） 化療和伴隨全身治療。最近一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析研究了 HAI 化療在輔助治療 CRLM 中的作用，在匯總分析（包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) [randomized controlled trials， RCT] 和回顧性研究）中顯示，該療法具有生存獲益，但僅分析 RCT 未能證明總生存期更好。PUMP試驗(yàn)是一項(xiàng)正在進(jìn)行的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分析與單獨(dú)切除相比，輔助HAI化療是否對(duì)生存率有益。Adjuvant Hepatic Artery Infusion Chemotherapy: Still Swimming in Dark Water?

Alejandro Bra?es. Ann Surg Oncol. 2024 Jan

現(xiàn)代肝動(dòng)脈輸液泵聯(lián)合全身化療治療未化療不可切除結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者

546 例接受 HAI 治療的不可切除 CRLM 患者中，確定了 58 例未接受過(guò)化療的患者。誘導(dǎo)治療后，4例患者（7%）出現(xiàn)完全放射學(xué)反應(yīng)，包括2例持久反應(yīng)?？偣灿?32 例患者 （55%） 接受了 CTR，在 7 個(gè)周期的全身治療和 4 個(gè)周期的 HAI 治療后，實(shí)現(xiàn)了 CTR 或完全緩解，無(wú)需切除。整個(gè)隊(duì)列的中位OS為53.0個(gè)月（95%置信區(qū)間：23.0-82.9）。與未達(dá)到CTR或完全緩解的患者相比，達(dá)到CTR或完全緩解的患者的3年和5年OS分別為88%和72%，而分別為27%和0%。在接受CTR的患者中，7例（22%）和12例（38%）觀察到完全和主要病理反應(yīng)（無(wú)和<10%活腫瘤細(xì)胞）。結(jié)論： 在未接受過(guò)化療的患者中，聯(lián)合 HAI+SYS 在很大一部分患者中產(chǎn)生了持久且實(shí)質(zhì)性的反應(yīng)。近三分之二的患者達(dá)到完全緩解或進(jìn)行轉(zhuǎn)化手術(shù)，這與延長(zhǎng)生存期有關(guān)。

Floris S Verheij. Ann Surg Oncol.2023

5.眼腫瘤

動(dòng)脈內(nèi)化療 （IAC） 已成為 Rb 治療范式的支柱，可以更好地挽救眼睛和保留視力.回顧了 571 名患者（697 只眼睛）和 15 年內(nèi) 2391 次成功的 IAC 治療,導(dǎo)管插入術(shù)和 IAC 的總體成功率開(kāi)始很高，并在 15 年內(nèi)有所改善，并且與導(dǎo)管插入術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥很少見(jiàn)。隨著時(shí)間的流逝，三聯(lián)化療呈顯著趨勢(shì)。

Gary Kocharian. J Neurointerv Surg.2023

肝臟定向策略歷來(lái)用于這種情況。人們重新對(duì)提供肝動(dòng)脈輸注化療聯(lián)合全身化療以改善可切除性或姑息性疾病的興趣。過(guò)去 2 年的前瞻性研究產(chǎn)生了令人鼓舞的數(shù)據(jù)，即使是在化療難治性患者中也是如此。這種療法已擴(kuò)展到北美和全球的多個(gè)中心，并取得了類似的效果。

Mohammad Y Zaidi. Surgery. 2023

MSKCC 以外的 HAIP 化療的實(shí)施僅限于世界各地的少數(shù)幾個(gè)中心（例如蘇黎世大學(xué)醫(yī)院，蘇黎世，瑞士;匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，美國(guó)賓夕法尼亞州匹茲堡;和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院，美國(guó)密蘇里州圣路易斯）。已經(jīng)提出了幾種解釋可以解釋這一點(diǎn)。歷史觀點(diǎn)可能是部分原因。HAIP化療的第一批試驗(yàn)可以追溯到1990年代；其次，監(jiān)管因素也反對(duì)在美國(guó)以外的地區(qū)實(shí)施HAIP化療。氟尿苷于1971年首次在美國(guó)FDA注冊(cè);然而，在歐盟，氟尿苷不能在臨床試驗(yàn)之外使用，因?yàn)樗鼪](méi)有注冊(cè)。其他人則求助于 5-氟尿嘧啶或奧沙利鉑來(lái)代替氟尿苷。HAIP 化療的標(biāo)志是氟尿苷在肝臟中的首過(guò)效應(yīng)為 95%，允許非常高的劑量和連續(xù)輸注而不會(huì)產(chǎn)生全身毒性。

6.TAT 新思路

比較放射性藥物向腫瘤遞送 IA 和 IV 的結(jié)果摘要。對(duì)所有研究的比率進(jìn)行平均，此處報(bào)告平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。相關(guān)研究的作者如下：Kratochwil等（Y-90-DOTATOC）[40]、Thakral等（Lu-177-DOTATATE）[42]、Sayman等（Lu-177-PSMA）[43]、Verburg等（Ga-68-DOTATATE）[44]和Vonken等（Lu-177-HA-DOTATATE）[45]。

α粒子具有三個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)：高線性能量轉(zhuǎn)移（LET）（100 keV/μm，而β粒子為 0.2 keV/μm；允許雙鏈而不是單鏈DNA斷裂），短穿透范圍（ 40-90 μm，而β穿透 0.5-12 mm）和在缺氧環(huán)境中的效率（外照射和β療法中使用的低能量輻射在很大程度上依賴于自由基的形成來(lái)誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。相反，α顆粒僅依賴于雙鏈斷裂，因此腫瘤環(huán)境中的氧氣水平無(wú)關(guān)緊要。）有多種放射性同位素具有α顆粒發(fā)射，具有獨(dú)特的物理和化學(xué)性質(zhì)，可以與其預(yù)期用途相匹配，例如特定的半衰期或所需的螯合劑。替代給藥方法允許對(duì)整體治療策略進(jìn)行額外的定制。臨床環(huán)境中α顆粒的遞送方法包括 IA、腹膜內(nèi)和膀胱內(nèi)。

研究表明約一萬(wàn)個(gè)β粒子的累積劑量可以對(duì)單個(gè)癌細(xì)胞產(chǎn)生致命作用，而少至千分之一的α粒子就可以達(dá)到同樣的效果。以上性質(zhì)使發(fā)射α粒子的核素藥物有幾個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)：首先是輻射劑量在靠近衰變部位的局部沉積，較少的分子就可以產(chǎn)生顯著的生物效應(yīng)，適合治療單細(xì)胞轉(zhuǎn)移和小腫瘤病變，可有效避免β核素治療中存在的逃逸現(xiàn)象。第二是α粒子在組織中穿透距離短可以降低對(duì)周圍健康組織的損傷，這是β發(fā)射核素經(jīng)常出現(xiàn)的一個(gè)缺陷。第三是α粒子高治療效能使得每位患者的單劑量給藥量更低（例如，225Ac-PSMA-617常用劑量為7.4 MBq vs 177Lu-PSMA-617常用劑量為7.4 GBq），可以減少潛在的非靶標(biāo)副作用和降低用藥成本。

靶向α粒子治療（TAT）被定義為將發(fā)射α粒子的放射性藥物選擇性地傳送到癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境，以控制腫瘤并同時(shí)最大程度地降低毒性的治療方法。關(guān)于TAT的臨床前研究歷史可以追溯到幾十年前，但第一位患者于1995年接受治療，TAT在1999年才首次出現(xiàn)在臨床研究文獻(xiàn)中。α粒子的質(zhì)量約為β粒子的7300倍。β粒子在生物組織中的行進(jìn)距離可達(dá)1.5~19 mm，而α粒子的行進(jìn)距離約為16~75μｍ。動(dòng)物細(xì)胞為真核細(xì)胞，其直徑為10~30μｍ。這意味著α粒子只能穿過(guò)幾個(gè)細(xì)胞，而β粒子能穿過(guò)幾百個(gè)細(xì)胞。

7.最后還是 T ACE 的思考

TACE自兩個(gè)RCT研究（有心人可以去看下這兩個(gè)研究，樣本量，設(shè)計(jì)，入組標(biāo)準(zhǔn)，都會(huì)令你思考[偷笑]，不是你想的那樣TACE就橫行天下）坐實(shí)了中期不可切除肝癌的唯一方法，近 20年來(lái)在循證的證據(jù)上卻無(wú)一進(jìn)步，反倒是出現(xiàn)很多新的思考，比如手術(shù)顯勝TACE，Bclc B 亞型，TACE 預(yù)測(cè)預(yù)后模型 HAP 系列，以及TACE抵抗/失敗，TACE 不適合，這樣的發(fā)展路線已經(jīng)顯露出TACE 底層原理的缺陷了。TACE雄霸天下的時(shí)間段不用多提醒了，是個(gè)幾乎無(wú)藥的時(shí)代，加上極少數(shù)的基礎(chǔ)性研究，導(dǎo)致了無(wú)法撼動(dòng)的局面。

不要看EMERALD-1的廣告性解讀，細(xì)品研究設(shè)計(jì)，為啥主要終點(diǎn)是B與C組比較，B 組是T ACE?靶免，C組是TACE，靶免的天下，爆陽(yáng)是肯定的，不管結(jié)果如何這項(xiàng)研究并不能證明TACE的獲益（因?yàn)橥耆珱](méi)有比較TACE與non-TACE，除非設(shè)立單純靶免組，國(guó)內(nèi)的兩項(xiàng) CHANCE系列和 CLEAP系列的回顧性分析也只敢比較 TACE?靶免對(duì)比TACE），只能是成就系統(tǒng)性的靶免或者免疫