源數(shù)據(jù)與源文件
源數(shù)據(jù)和源文件是臨床試驗行業(yè)必須面對的兩個概念，這兩個概念都在ICH-GCP中有明確的概念。筆者無意于混淆視聽，僅想在ICH-GCP的概念下和大家分享下自己對源數(shù)據(jù)與源文件的零思碎想，如有不對之處，還望各位同道批評指正。
一、源數(shù)據(jù)：
根據(jù)ICH-GCP的定義，源數(shù)據(jù)是在臨床試驗過程中的臨床發(fā)現(xiàn)、觀察和其他活動的原始記錄或復印件（核證副本）上為重建和評估臨床試驗所必須的所有信息。從這一定義可以看出：
1、從來源看，源數(shù)據(jù)是臨床試驗中產(chǎn)生的，醫(yī)學常規(guī)或?qū)嵺`中產(chǎn)生的不屬于ICH-GCP中討論的源數(shù)據(jù)。
2、從作用看，源數(shù)據(jù)是用于重建和評估臨床試驗的，臨床試驗中也可能產(chǎn)生其他一些醫(yī)療信息，如血常規(guī)中不屬于研究搜集數(shù)據(jù)范圍內(nèi)的檢查值。但也有特殊情況，一旦這檢查值有了異常，研究者就需要對該些數(shù)值進行臨床意義的判斷了，無論判斷結果有沒有意義，都是為了對患者在參與臨床試驗中的安全性信息進行的評估，也就屬于了源數(shù)據(jù)。這也指出了，源數(shù)據(jù)是具有相對性的，是相對于研究采集數(shù)據(jù)而言的。
3、從載體看，源數(shù)據(jù)是臨床試驗過程中的臨床發(fā)現(xiàn)、觀察和其他活動的原始記錄或其復印件（核證副本）上的信息。
4、從本質(zhì)看，源數(shù)據(jù)是…...信息，因此可以是數(shù)值、圖像、文字、日期、語音、視頻、聲波等信息的任何形式。但臨床試驗中，常見到的或常規(guī)使用的主要是數(shù)值、圖像、文字、日期這幾項，語音或視頻未來可能會越來越多，聲波或超聲波或其他訪視也可能會隨著人類探索世界或宇宙科技的不斷發(fā)展逐漸加入進來。
5、從可預見性看，源數(shù)據(jù)是重建和評估臨床試驗所必須的所有信息，涵蓋了臨床試驗所采集數(shù)據(jù)，方案設計初始能夠而且應該確定出采集數(shù)據(jù)的源數(shù)據(jù)來。
6、從分類看，a，根據(jù)載體分類，可以將其分為紙質(zhì)數(shù)據(jù)，電子數(shù)據(jù)或其他介質(zhì)數(shù)據(jù)（比如光盤、U盤、磁帶等）。b, 根據(jù)產(chǎn)生的類型，可以分為客觀性數(shù)據(jù)和主觀性數(shù)據(jù)（參考廣東藥學會《藥物臨床試驗 源數(shù)據(jù)管理 廣東共識》）。客觀性數(shù)據(jù)屬于客觀情況產(chǎn)生的，無法修改，但客觀性數(shù)據(jù)可能會因儀器設備的問題出現(xiàn)偏差，這時就需要使用經(jīng)校準核驗的儀器設備采集，以獲取正確的客觀性數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)一旦產(chǎn)生，便無法進行更改，除非有充足的原因和書面的說明。主觀性數(shù)據(jù)，屬于研究者、患者或其他臨床試驗參與人員根據(jù)客觀性數(shù)據(jù)所做的診斷、評估或量表應答或信息交流，會因人的知識面，經(jīng)驗值和客觀環(huán)境的影響而出現(xiàn)偏差和不一致，因此主觀數(shù)據(jù)是可以也可能會被修改的，但修改一定要有一定的依據(jù)和原因，要有符合臨床試驗要求的修改軌跡。
7、從原始性看。源數(shù)據(jù)是…...原始記錄或其復印件（核證副本）上…...。但由于某些研究的問卷直接由研究者問診于患者且直接記錄在研究數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)（CRF或eCRF）中的，因此ICH-GCP也認可該些數(shù)據(jù)為源數(shù)據(jù)。如果真出現(xiàn)了這種情況，方案設計時應該提前在方案里面進行說明，或至少在采取該措施前向倫理委員會進行備案說明。
二、源文件：
根據(jù)ICH-GCP的定義，源文件是原始的文件、數(shù)據(jù)和記錄。然后舉了一系列的例子，說明哪些是源文件。筆者剛看到時是一頭霧水：源文件是原始文件可以理解，源文件也可以是原始的數(shù)據(jù)和記錄。那不就和源數(shù)據(jù)沒啥區(qū)別了么？但筆者在扣字眼時發(fā)現(xiàn)這里的數(shù)據(jù)和記錄是復數(shù)概念。因此筆者認為，源數(shù)據(jù)是對應一個研究采集數(shù)據(jù)項的，源文件可以同時涵蓋多個研究采集數(shù)據(jù)項，屬于源數(shù)據(jù)的存儲載體。
源文件是源數(shù)據(jù)的載體，記錄或承載源數(shù)據(jù)的一定是源文件，但源文件上承載的不一定全部是源數(shù)據(jù)。這也可以使用上面源數(shù)據(jù)所舉的血常規(guī)的例子，血常規(guī)中還含有一些不屬于研究搜集數(shù)據(jù)范圍內(nèi)的檢查值，這些檢查值屬于醫(yī)療常規(guī)檢查值，但對于重建研究和評估研究并不見得有什么意義。
源文件是源數(shù)據(jù)的載體，可以有紙質(zhì)的和電子的，也可以有其他介質(zhì)的（比如光盤、U盤、磁帶等）。這里讓筆者想起以前和同事討論的一個問題：word打印版的病歷可否作為源文件使用？根據(jù)ICH-GCP的定義，沒有說明哪種類型的文件不可以作為源文件，但對源文件的要求以及源數(shù)據(jù)的要求都已經(jīng)有了明確的說明——ALCOACCEA原則。如果經(jīng)研究者簽字簽署日期確認的word打印病歷被定位為源文件，那么它一定要：1、電腦里面未經(jīng)簽字的電子版本病歷有時間序列的軌跡，以證明該文件是與所記錄內(nèi)容同時產(chǎn)生的，是第一手的；2、修改的部分必須在紙質(zhì)版上面進行修改，而且修改軌跡清晰可循；3、該種源文件記錄，必須在機構內(nèi)部是認可的，如果機構都不承認，是為非法的數(shù)據(jù)。弱弱的提醒一下，在新修版的中國GCP中是有明確指出，研究者應該將研究相關信息記錄在醫(yī)院門診或住院系統(tǒng)中的。
源文件是源數(shù)據(jù)的載體，任何源數(shù)據(jù)的修改，都意味著源文件內(nèi)容的變化。但源文件是源數(shù)據(jù)的原始記錄載體，不應該隨意變動，任何原因的變動，都應該有相應的理由或說明的支持。有些醫(yī)院的病歷是記錄在醫(yī)院His系統(tǒng)，由研究者電子簽字后存檔，之后又打印了手寫簽字存檔的。當發(fā)生醫(yī)療糾紛時，或一些醫(yī)院的醫(yī)療系統(tǒng)聲明中，紙質(zhì)版的手寫簽字病歷是作為具有法律效力的文件的，這樣的情況下一定要有相關的說明或聲明存檔。有些醫(yī)院因紙質(zhì)文檔存儲空間的問題，甚至會對紙質(zhì)版病歷掃描后，以掃描版的電子病歷作為源文件提供給申辦方。這時監(jiān)查員也一定要在選中心訪視中及時獲知該些情況，并進行相應的報告與存檔。
當源數(shù)據(jù)直接記錄在CRF或eCRF中時，該部分的CRF或eCRF即成為了源文件，但這一定要在方案中進行說明，或提前遞交倫理進行備案。
當原始記錄的源文件無法獲取時，經(jīng)核驗的副本也可以被接受為源文件，但一定要有相應的核驗（復印人簽字和簽署日期）或認證，文件內(nèi)容必須清晰可辨，文件的修改必須有軌跡可循。

源數(shù)據(jù)定位表或定位協(xié)議的設計原則和使用的意義淺思
基于以上對源數(shù)據(jù)與源文件的思考，筆者也將對目前很多公司采用的源數(shù)據(jù)定位表類的文件的使用意義和設計原則的思考分享與諸位，敬請貽笑之批評之。
一、使用意義淺思：
有些公司雖然已經(jīng)開始采用該種表格，但因?qū)揖脂F(xiàn)場核的恐慌和不同參與人員對源數(shù)據(jù)以及源文件理解的不一致，總是可以聽到對這種表格的使用是否有必要的質(zhì)疑：表格的使用很可能會給自己挖坑，因為不論用不用該表，國家局現(xiàn)場核查都會按照自己對source的理解進行。筆者原來也是渾渾噩噩使用該表的，以為該表格是各大醫(yī)藥公司或CRO應對7.22風暴的一種措施，一種不得已而為之的行為。殊不知，很多有經(jīng)驗和比較規(guī)范的大型醫(yī)藥研發(fā)公司或CRO早在2015年前就已經(jīng)開始采用這樣一種表格，他們大部分的依據(jù)是申辦方對臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量管理所承擔的責任，也是申辦方選擇中心時評估中心源數(shù)據(jù)和源文件管理的一種現(xiàn)實措施和佐證。隨著與不同背景、不同領域的領導和同事們的交流和探討，隨著在工作責任的驅(qū)動下對本表的修改過程中遇到種種問題的思考，筆者也在不斷整理著自己的思路：
1、該類表格的使用，不是對源數(shù)據(jù)或源文件的定義，而是在堅持ICH-GCP中對源數(shù)據(jù)和源文件定義的基礎上，對源數(shù)據(jù)和源文件確認的表格。因此，本表格所堅持的源數(shù)據(jù)和源文件的概念與國家局的核查員是一致的，不存在自挖坑的問題。
2、該類表格的使用，可以清晰勾勒出研究所需源數(shù)據(jù)和源文件在研究中心的圖譜，為臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量管理提供風險分析的依據(jù)，也可以為監(jiān)查員SDV廓清范圍，為SDR提供按圖索驥的方便。
3、表格的提前設定與簽署，也可以提醒研究者在研究過程中始終一致的記錄源數(shù)據(jù)，避免不必要的隨便記錄、重復記錄以及拖延記錄。
4、表格的簽署，也可以為核查、稽查時高效快速查詢源數(shù)據(jù)和源文件提供依據(jù)，為研究數(shù)據(jù)的可信性和完整性提供參考依據(jù)。因此，筆者支持本表格的使用，也會不斷努力完善本表格的內(nèi)容。
二、設計原則淺思
臨床試驗是為了采集藥物的有效性數(shù)據(jù)和安全性數(shù)據(jù)而開展的，因此一個合理設計的臨床試驗，應該清晰知曉需要采集的數(shù)據(jù)，而采集的任何數(shù)據(jù)都必須由一個源數(shù)據(jù)與之對應。沒有源數(shù)據(jù)支持的研究數(shù)據(jù)的真實性是受到質(zhì)疑的，而源數(shù)據(jù)需要一個載體——源文件進行保存，具體保存在哪種文件上則會因醫(yī)院的主客觀原因有所不同。因此很多公司都采用了一種類似源數(shù)據(jù)定位的表格或協(xié)議（廣東藥學會《藥物臨床試驗 源數(shù)據(jù)管理 廣東共識》里面也有專門討論和建議）。該類表格的形式一般都會包含源數(shù)據(jù)、源數(shù)據(jù)的載體和備注三個部分，有些還會根據(jù)公司數(shù)據(jù)管理目的或研究目的設置一些其他欄，比如是否在醫(yī)院系統(tǒng)查詢到，源文件存儲的科室或具體位置等，但無論如何，該表格都應該體現(xiàn)下原則：
1、協(xié)作性：該類表格的設計和完成是申辦方和研究者共同參與完成的。申辦方提前列清楚本研究所采集研究數(shù)據(jù)的源數(shù)據(jù)，并對特殊情況的數(shù)據(jù)項進行說明，比如直接填寫到CRF或eCRF中的源數(shù)據(jù)的說明，比如說必須搜集哪種源文件作為病史資料的證據(jù)。研究者負責確認研究采集數(shù)據(jù)的源數(shù)據(jù)在本中心的載體——源文件，并對特殊情況進行說明，比如多個源文件上出同一個研究采集數(shù)據(jù)的情況時對源數(shù)據(jù)的辨認和澄清或根據(jù)患者研究訪視方式等的不同造成的同一個源數(shù)據(jù)項出現(xiàn)在不同的源文件上的情況的解釋說明。在筆者看來，源數(shù)據(jù)定位表的確定和完成還離不開研究中心臨床試驗管理方的機構辦公室。因為有些源數(shù)據(jù)的定位研究者可能也不熟悉，機構的加入可以從醫(yī)院方給以更精確的定位。況且，有些醫(yī)院的源文件不一定是最先產(chǎn)生的，比如以掃描件為源文件或以打印簽字版的His文檔為源文件的醫(yī)院，如果沒有和機構協(xié)商清楚，研究者如果也沒有很好的知曉，機構有時會是不會承認申辦方與研究者的單方的簽字表的。因此筆者理解本表格最還好是稱為協(xié)議，即使機構不參與簽字，監(jiān)查員也應該在自己的報告中清楚記錄與機構溝通情況及不簽字原因。
2、開放性：該類表格的源數(shù)據(jù)是申辦方的項目組根據(jù)研究采集數(shù)據(jù)提供的，但源數(shù)據(jù)應該羅列到何種程度，多少個則需要根據(jù)各研究的實際情況而定。原則上來說，越詳細的源數(shù)據(jù)羅列越有利于定位的精準。但筆者不建議事無巨細都羅列上去，舉個例子，比如說實驗室檢測值，是否有必要羅列到血常規(guī)檢測值或生化常規(guī)檢測值呢？或再詳細點到血小板或肌酐值呢？筆者建議以源數(shù)據(jù)項——相同類型、同時采集或同時報告在相同的源文件上——來設置源數(shù)據(jù)項，沒有必要再進行細分，否則羅列的數(shù)據(jù)那可就多了去了。當然，這些要和研究的實際采集數(shù)據(jù)情況相一致。另一方面，研究者對源數(shù)據(jù)的定位——源文件的探尋也是開放性的，研究者在理解了申辦方提供的源數(shù)據(jù)項時，確認本中心源數(shù)據(jù)最先記錄的文件——源文件。
開放性還體現(xiàn)在另外的方面，本表格一般來說是相對穩(wěn)定使用的，最好始終如一。但萬一某中心出現(xiàn)了源文件的更改信息時，研究者有義務提醒監(jiān)查員該情況，并及時更新該表格，表格更新的原因，應該以書面的形式記錄下來。監(jiān)查員在監(jiān)查過程中如果發(fā)現(xiàn)實際的源數(shù)據(jù)所在的源文件與研究者確認的不一致時，也應該及時與研究者確認原因，如有必要，應啟動本表格的更新，并書面記錄原因。如無必要更新本表格，應將該不一致書面記錄并與本表存檔。
3、互補性：針對于源數(shù)據(jù)項的設置，申辦方的項目組應該根據(jù)本研究的數(shù)據(jù)采集情況進行設定，但應該堅持各源數(shù)據(jù)項設置的互補性，盡量不要出現(xiàn)重復的源數(shù)據(jù)項。如真是出現(xiàn)了互相間有重復的源數(shù)據(jù)項，項目組應該增加該源數(shù)據(jù)項采集源數(shù)據(jù)的說明。比如：入排標準，可以設置成入排標準評估，無法獲取佐證或客觀數(shù)據(jù)支持的入排標準記錄，有客觀數(shù)據(jù)或佐證資料（驗單或影像學，病理學資料等）支持的入排標準。如果設置入排標準、實驗室結果和影像學報告和病理學報告，往往就會造成源數(shù)據(jù)的重復出現(xiàn)，這時就應該對入排標準源數(shù)據(jù)項進行說明，說明所涵蓋的具體源數(shù)據(jù)而不與實驗室結果、影像學報告和病理學報告重復。
4、唯一性：根據(jù)源數(shù)據(jù)和源文件的定義，源數(shù)據(jù)與源文件應該是唯一且一一對應的。但現(xiàn)實中往往因研究情況或研究中心情況的復雜性會出現(xiàn)一些不一致的現(xiàn)象。比如，患者知情過程記錄源數(shù)據(jù)項，因為患者有些是門診訪視知情，有些是住院病歷知情，因此源數(shù)據(jù)項在一個中心可能就會因患者訪視方式的不同出現(xiàn)了不同的載體——源文件。同一個患者的研究訪視，可能是住院訪視，也可能是門診訪視，因此研究過程或相關內(nèi)容的記錄，可能是住院病歷也可能是門診病歷。這時就需要對本源數(shù)據(jù)項和源文件的對應關系進行備注說明，以清晰的了解不一致情況和具體原因。