Can Disc | 模擬禁食提高抗腫瘤免疫力
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一項針對癌癥患者的臨床試驗表明，包括短期、嚴(yán)格熱量限制周期的飲食，稱為模擬禁食飲食（FMD），是安全、可行的，并且可能會提高標(biāo)準(zhǔn)抗癌療法的抗腫瘤活性。這項發(fā)表在《Cancer Discovery》雜志上的試驗發(fā)現(xiàn)，在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療的癌癥患者中，周期性禁食導(dǎo)致血糖和生長因子濃度降低，外周血免疫抑制細(xì)胞減少，腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤增強。
“我們的首次人體臨床試驗結(jié)果表明，嚴(yán)格的短期熱量限制計劃對患者來說是安全且具有生物活性的，其活性可能涉及免疫反應(yīng)的激活。”國家腫瘤基金會IRCC研究所的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家和IFOM（FIRC分子腫瘤學(xué)研究所）實體腫瘤代謝重編程項目主任Claudio Vernieri醫(yī)學(xué)博士說，“由于熱量限制是一種安全、廉價且可能有效的方法，可以輕松與標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤療法結(jié)合使用，我們認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)可能對癌癥治療具有相關(guān)意義。”
Vernieri及其同事在一篇題為“Fasting-mimicking diet is safe and reshapes metabolism and antitumor immunity in cancer patients”的論文中報告了這項研究。他們在論文中總結(jié)道：“周期性FMD具有良好的耐受性，在不同腫瘤類型的患者中引起顯著的全身代謝變化，并同時接受抗腫瘤治療……FMD重塑了全身和腫瘤內(nèi)免疫，最終激活多種抗腫瘤免疫程序?！?/p>
該研究的共同通訊作者是第一作者Vernieri，F(xiàn)ondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori腫瘤學(xué)和血液學(xué)系主任和米蘭大學(xué)腫瘤學(xué)教授Filippo de Braud醫(yī)學(xué)博士，以及國家腫瘤基金會IRCC研究所人類腫瘤免疫治療部門負(fù)責(zé)人Licia Rivoltini醫(yī)學(xué)博士。
作者寫道，臨床前研究表明，周期性禁食或模擬禁食飲食形式的嚴(yán)格熱量限制與標(biāo)準(zhǔn)的基于藥物的抗癌治療相結(jié)合，具有有效的抗癌作用。“在荷瘤小鼠中，周期性禁食或熱量限制、低碳水化合物、低蛋白飲食（統(tǒng)稱為FMD），與細(xì)胞毒性化療（ChT）、免疫治療或內(nèi)分泌治療相結(jié)合，已令人信服地證明了協(xié)同抗腫瘤活性?！钡?，盡管有這些臨床前證據(jù)，研究人員繼續(xù)說，到目前為止，癌癥患者熱量限制的安全性和生物學(xué)效應(yīng)還沒有得到很好的研究。
Vernieri及其同事進(jìn)行了一項首次人體研究，以研究嚴(yán)格限制熱量的五天FMD方案對癌癥患者的安全性、可行性、代謝和免疫調(diào)節(jié)作用。該試驗招募了101名患有各種類型腫瘤的患者，他們也接受了不同的標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療。
研究參與者接受為期五天的低碳水化合物、低蛋白、植物性飲食，第一天提供高達(dá)600大卡的熱量，在第二、三、四和第五天提供高達(dá)300大卡的熱量，五天內(nèi)總量高達(dá)1800大卡。該周期每三或四周重復(fù)一次，最多連續(xù)八個周期。熱量限制之后是16至23天的再喂養(yǎng)期，在此期間患者不受任何特定的飲食限制，但被建議遵守健康飲食和生活方式的國際指南。
研究人員評估了FMD對患者代謝和外周血免疫反應(yīng)的影響。為了研究FMD飲食對腫瘤內(nèi)免疫的影響，Vernieri及其同事分別對參加另一項試驗（DigesT）的患者進(jìn)行了中期分析，該試驗在早期乳腺癌（BC）和黑色素瘤患者手術(shù)前7至10天測試為期5天的FMD周期。具體而言，他們評估了22名乳腺癌患者的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄組免疫特征，在FMD前后收集了足夠的腫瘤組織。
作者報告的試驗在考慮所有FMD周期時實現(xiàn)了91.8%的總體依從率，并達(dá)到了其主要安全終點。嚴(yán)重FMD相關(guān)不良事件的發(fā)生率為12.9%，其中最常見的是疲勞，而疲勞很少嚴(yán)重。這些結(jié)果表明，無論腫瘤類型和接受的抗腫瘤治療類型如何，短期嚴(yán)格限制熱量攝入是安全、可行的，且大多數(shù)患者耐受良好。
重要的是，在重新進(jìn)食期間，大多數(shù)患者在嚴(yán)格限制熱量攝入的五天內(nèi)發(fā)生的體重減輕是可逆的。在評論FMD相關(guān)體重減輕的可逆性時，De Braud說，“這是一個特別重要的發(fā)現(xiàn)，因為它排除了患者可能經(jīng)歷漸進(jìn)性體重減輕和/或營養(yǎng)不良的風(fēng)險，這與抗癌治療的療效降低和生存率降低有關(guān)?！?/p>
研究人員對99名可評估患者的分析表明，F(xiàn)MD方案使中位血糖濃度降低了18.6%，血清胰島素降低了50.7%，血清IGF-1降低了30.3%。這些變化在連續(xù)八個周期的過程中保持穩(wěn)定。“值得注意的是，F(xiàn)MD引起的代謝變化與原發(fā)性腫瘤的類型（BC、結(jié)直腸癌、肺癌等）、聯(lián)合抗癌治療（ChT等療法）和腫瘤分期（有限的、晚期的）無關(guān)。”他們寫道，“九名健康志愿者在接受相同的五天FMD方案時也發(fā)生了類似的代謝改變?！?/p>
重要的是，在五天FMD周期結(jié)束時對38名患者的分析顯示，循環(huán)免疫抑制性骨髓亞群顯著減少，激活的CD8+ T細(xì)胞增加。這兩種效應(yīng)均獨立于伴隨的抗腫瘤治療而發(fā)生，并且在一小群健康志愿者中也可以觀察到?！坝腥さ氖牵诮邮蹻MD聯(lián)合ChT或其他標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療的患者中，觀察到的骨髓亞群的改變是相似的?！毖芯咳藛T進(jìn)一步評論道。
DigesT試驗的中期分析還顯示，腫瘤浸潤性CD8+ T細(xì)胞顯著增加，以及其他變化，表明FMD后向抗腫瘤免疫微環(huán)境的功能轉(zhuǎn)變?！癐HC分析顯示，與FMD前的腫瘤活檢相比，F(xiàn)MD手術(shù)后腫瘤樣本中腫瘤浸潤性CD8+T細(xì)胞在統(tǒng)計學(xué)上顯著增加?！毖芯啃〗M評論道。
為了研究FMD誘導(dǎo)的腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞群變化的功能相關(guān)性，該團(tuán)隊還使用RNA-seq技術(shù)來評估具有預(yù)后相關(guān)性或與腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞功能狀態(tài)相關(guān)的免疫轉(zhuǎn)錄組特征的任何調(diào)節(jié)。“總的來說，F(xiàn)MD引起了腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)錄程序的深刻變化?！彼麄儗懙溃皢位蛩椒治鲲@示幾種免疫相關(guān)基因的表達(dá)顯著增加……值得注意的是，干擾素γ（IFNγ）激活信號（IFNG.GS）在腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞中被選擇性激活，并與良好的臨床結(jié)果相關(guān)，在FMD后腫瘤樣本中得到了豐富……”
進(jìn)一步的分析表明，F(xiàn)MD誘導(dǎo)了13個免疫相關(guān)基因表達(dá)特征（包括IFNG.GS）的富集，這些特征先前與癌癥患者（包括BC患者）的良好預(yù)后相關(guān)。作者指出，實驗飲食方案誘導(dǎo)的理想免疫調(diào)節(jié)作用在全身和腫瘤水平上均被觀察到，表明一種源自血液然后傳播到腫瘤的連貫免疫反應(yīng)。
這項研究的主要局限性在于，它不允許研究人員對熱量限制的抗腫瘤功效得出結(jié)論，因為它納入了一組具有不同腫瘤類型和不同聯(lián)合抗癌療法的異質(zhì)性患者。這排除了對患者熱量限制治療效果的全面評估。
然而，正如Rivoltini所說，“嚴(yán)重的熱量限制產(chǎn)生了代謝性‘休克’，激活了幾個免疫細(xì)胞群，可以提高標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療的抗腫瘤活性?！弊髡呖偨Y(jié)道，“我們已經(jīng)證明，嚴(yán)格限制熱量、低碳水化合物、低蛋白、模擬禁食的五天飲食養(yǎng)生法，每21-28天重復(fù)一次并結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療，是安全可行的，它重塑了癌癥患者的全身代謝和抗腫瘤免疫?！?/p>
作者最近啟動了新的臨床試驗，包括BREAKFAST試驗，以研究FMD方法對癌癥患者的抗腫瘤作用。這些研究將進(jìn)一步幫助科學(xué)家了解限制熱量引起的代謝和免疫效應(yīng)是否具有改善抗腫瘤治療效果和延長癌癥患者預(yù)期壽命的臨床相關(guān)后果。
