據(jù)近期在美國神經(jīng)病學(xué)（AAN）年會發(fā)表的一項研究結(jié)果顯示，使用 ALZ-801 (valiltramiprosate) 治療一年，可顯著改善早期阿爾茨海默病（AD）患者的認(rèn)知功能并降低疾病生物標(biāo)志物的水平。
更重要的是，該產(chǎn)品無其他β淀粉樣蛋白（Aβ）類抗體治療相關(guān)的副作用，如腦水腫和出血等。Alzheon公司首席科學(xué)官John A. Hey博士在AAN會議上進(jìn)行了口頭報告，詳細(xì)介紹了這一新的研究發(fā)現(xiàn)。
“我們可能還需要兩年時間才能在美國推出ALZ-801?！?Alzheon創(chuàng)始人，總裁兼首席執(zhí)行官M(fèi)artin Tolar博士在公司新聞稿中表示。
Tolar博士說，到目前為止的試驗(yàn)數(shù)據(jù)“使ALZ-801有可能成為首個可減緩甚至阻止和預(yù)防AD的口服小分子藥物。
ALZ-801：老藥新生
ALZ-801（Valiltramiprossate）并不是一種全新的藥物分子，而是十年前III期研究失敗的另一個小分子藥物Tramiprosate的前體藥物（pro-drug）。
Tramiprosate是一種在海藻中發(fā)現(xiàn)的天然磺酸，在臨床前研究中顯示，它可以結(jié)合Aβ42的Lys16、Lys28和Asp23位點(diǎn)。Tramiprosate與Aβ42單體結(jié)合后可起到穩(wěn)定Aβ42單體的作用，因此可減少Aβ寡聚體形成以及后續(xù)的淀粉樣蛋白聚集和斑塊形成。
此外，Tramiprosate還具有γ-氨基丁酸（GABA）受體激動劑活性，具有潛在的抗炎癥作用。
II期試驗(yàn)的結(jié)果表明，Tramiprosate治療三個月可安全地降低中度AD患者腦脊液中的Aβ42水平。
然而，在后續(xù)納入超過1000例輕中度AD患者的III期臨床研究中，Tramiprosate治療78周與安慰劑相比，對主要終點(diǎn)認(rèn)知功能量表的改善并無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。這一研究的結(jié)果最終導(dǎo)致Tramiprosate研發(fā)就此終止。
但故事到這里并未結(jié)束，Alzheon公司后續(xù)進(jìn)行的研究分析顯示Tramiprosate的治療效果受到患者基因分型的影響，該藥物可能對攜帶ApoE4純合子基因的輕度AD患者具有治療作用。
在這些亞組患者中，Tramiprosate治療與安慰劑相比在ADAS-cog、CDR-SB和DAD(殘疾量表評分)方面顯示出顯著的治療獲益。
而此次所報道的新藥ALZ-801的作用機(jī)制上與十年前的Tramiprosate幾乎相同。然而，不同的是，基于前期的這些分析結(jié)果，ALZ-801的研究選擇了部分?jǐn)y帶ApoE4純合子基因的AD患者作為研究的人群。
II期研究顯示積極信號
該項II期臨床研究是一項單臂，開放標(biāo)簽的臨床研究，共計劃納入約84例輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）和輕度AD患者。研究納入的受試者一半攜帶有ApoE4純合子基因，另一半為ApoE3/E4雜合子基因基因型。
研究的主要終點(diǎn)治療為生物標(biāo)志物血漿p-tau181水平的變化，以及MRI評估的海馬體積的變化。
共有75名受試者完成了一年的治療，這些患者的平均年齡為69歲，52%為女性。
ALZ-801在13周或剛超過3個月時就開始顯著降低血漿p-tau 181水平。在研究開始一年后，下降幅度高達(dá)41%，反映出“深遠(yuǎn)而持續(xù)的影響”。
此外，一年后，毒性Aβ淀粉樣蛋白的水平顯著降低了約5%，這與該療法預(yù)期的作用機(jī)制一致。與阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)倡議(ADNI)研究中外部未經(jīng)治療的對照組相比，海馬部位腦組織體積的丟失減少了約23%。
與基線相比，患者的認(rèn)知能力在13周后也有所改善，并在治療一年后保持較高水平。相比之下，外部對照組的患者在一年的時間里認(rèn)知能力逐漸下降。
ALZ-801耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)既往Aβ抗體類藥物研究中常見的不良反應(yīng)，比如淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常-水腫(ARIA-E)和含鐵血黃素沉積導(dǎo)致的出血（ARIA-H）。
ALZ-801的II期研究將于今年晚些時候完成，III期研究APOLLOE4也正在進(jìn)行中，預(yù)計將于2024年中期完成。Alzheon計劃在明年向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交ALZ-801的注冊申請，預(yù)計將于2025年進(jìn)行商業(yè)上市。
主要參考資料：
1.https://alzheimersnewstoday.com/news/aan-2023-alz-801-alzheimers-improves-cognition-phase-2-trial/
2. Manzano S, Agüera L, Aguilar M, Olazarán J. A Review on Tramiprosate (Homotaurine) in Alzheimer's Disease and Other Neurocognitive Disorders. Front Neurol. 2020 Jul 7;11:614.
