宋愛心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院
指導(dǎo)專家：馬麗娜 教授
編者按：為了更好提高肝病相關(guān)救治水平，總結(jié)慢乙肝臨床治愈經(jīng)驗(yàn)，由北京陳菊梅公益基金會(huì)主辦，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝病相關(guān)感染協(xié)作組提供學(xué)術(shù)支持，廈門特寶生物工程股份有限公司協(xié)辦的“愈見乙肝2023慢乙肝臨床治愈病例賽”已在全國陸續(xù)開展，旨在為肝病感染相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者搭建學(xué)習(xí)交流平臺(tái)，推動(dòng)我國慢乙肝臨床事業(yè)的發(fā)展。目前已推選出部分優(yōu)秀的臨床治愈病例，特此與大家分享這些臨床治愈的成功案例。
我國慢性HBV感染嚴(yán)重，母嬰傳播是HBV傳播的主要途徑之一。指南對(duì)于HBV母嬰阻斷推薦適時(shí)給予NAs治療。然而研究發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)比例乙肝孕婦產(chǎn)后會(huì)出現(xiàn)肝炎發(fā)作，無論產(chǎn)后是否停藥。目前越來越多研究顯示乙肝孕婦產(chǎn)后肝炎發(fā)作提示機(jī)體免疫功能的激活，可能是追求臨床治愈的時(shí)機(jī)。往期已有核苷經(jīng)治的育齡期女性產(chǎn)后采用聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）聯(lián)合治療獲HBeAg和HBsAg清除的案例。本期將再分享一例核苷經(jīng)治的乙肝孕婦抓住產(chǎn)后肝炎發(fā)作時(shí)機(jī)通過基于PEG IFNα間歇治療策略獲臨床治愈的病例。
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病歷簡(jiǎn)介
患者姓名：單XX
性別：女
年齡：30歲
主訴：乙肝表面抗原陽性15余年，妊娠5周
流行病學(xué)史：否認(rèn)輸血及血制品使用史，否認(rèn)毒物接觸史
既往史：既往體健，否認(rèn)其他慢性病史，否認(rèn)外傷、手術(shù)史，否認(rèn)食物及藥物過敏史
個(gè)人史：否認(rèn)長(zhǎng)期吸煙史，否認(rèn)長(zhǎng)期大量飲酒史，否認(rèn)放射線接觸史
家族史：母親患慢乙肝，否認(rèn)遺傳及腫瘤家族史
現(xiàn)病史：患者15余年前體檢發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗原陽性，肝功能正常，超聲未見異常，未進(jìn)一步診治。2013年8月妊娠，并于約妊娠5周（2013年9月16日）來我院門診檢查，結(jié)果提示HBV DNA、HBsAg、HBeAg均呈現(xiàn)陽性。
治療前檢查結(jié)果（孕5周）：
病毒學(xué)：HBV DNA: 3.98 × 108 IU/mL;
血清學(xué)：HBsAg: 1787 COI; HBsAb (-);
HBeAg: 1126 COI;
生化學(xué)：ALT: 30 U/L; AST: 27 U/L;
TBil: 15 μmol/L; ALB: 38 g/L;
查體：皮膚鞏膜未見黃染，肝掌、蜘蛛痣（-）
HBV基因型：C型
超聲：彌漫性肝病表現(xiàn)、肝內(nèi)鈣化灶、未探及腹水
開始治療時(shí)間: 2014年3月（孕28周）
治療方案
注：LDT 替比夫定；PEG IFNα 聚乙二醇干擾素α；
ADV 阿德福韋酯; ETV 恩替卡韋；
乙肝疫苗 20 μg，于130周、132周各注射一次。
治療過程
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前期治療
患者15年余前體檢發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗原陽性，未進(jìn)一步診治。于孕5周來我院就診，檢查顯示HBV DNA 3.98 × 108 IU/mL、HBsAg 1787 COI、HBeAg 1126 COI?；颊咴?8周前處于免疫耐受期，根據(jù)2010年版慢乙肝防治指南，于孕28周予以LDT治療。孕39周顯示，病毒水平大幅下降（HBV DNA 2.04 × 103 IU/mL），ALT 12 U/L?；颊哂谠?9周左右生產(chǎn)，產(chǎn)后未停藥，仍繼續(xù)應(yīng)用LDT。產(chǎn)后40天復(fù)查，發(fā)現(xiàn)HBV DNA水平繼續(xù)下降（HBV DNA 851 IU/mL），轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高（ALT 354 U/L），出現(xiàn)肝炎發(fā)作，HBsAg 8315 IU/mL，HBeAg 1211 COI。排除了脂肪肝、酒精、其他藥物、自身免疫性肝炎等影響因素，經(jīng)分析判斷，在病毒量下降時(shí)ALT反而升高，可能由于機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，進(jìn)入了免疫清除期，是治療的適宜時(shí)機(jī)。為追求臨床治愈，采取了PEG IFNα + ADV聯(lián)合治療策略。
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后續(xù)治療
以PEG IFNα + ADV聯(lián)合治療為起始周數(shù)計(jì)算（0周）
HBV DNA: 851 IU/mL;
HBsAg: 8315 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;
HBeAg: 1211 COI;
ALT: 354 U/L;
24周，HBV DNA檢測(cè)不到，HBsAg、HBeAg、ALT均大幅下降
HBV DNA < 20 IU/mL;
HBsAg: 1580 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;
HBeAg: 116.9 COI;
ALT: 51 U/L;
48周，HBsAg相比基線下降＞1 log10 IU/mL，HBeAg持續(xù)下降，因患者基線HBsAg水平較高，采用延長(zhǎng)治療
HBV DNA：20.7 IU/mL;
HBsAg: 489.9 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;
HBeAg: 47.65 COI;
ALT: 67 U/L;
76周，HBsAg持續(xù)下降，但因白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)處于較低水平，暫停PEG IFNα，單用ADV治療
HBV DNA < 20 IU/mL;
HBsAg: 185.9 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;
HBeAg: 18.49 COI;
ALT: 43 U/L;
WBC: 2.63 × 109/L; NEUT: 1.39 × 109/L
88周，HBsAg持續(xù)下降，HBeAg轉(zhuǎn)陰，ALT復(fù)常
HBV DNA < 20 IU/mL;
HBsAg: 69.71 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL
HBeAg: 0.102 COI;
ALT: 29 U/L;
100周，血象恢復(fù)正常，為追求臨床治愈，重啟PEG IFNα治療，采用PEG IFNα + ETV聯(lián)合治療
HBsAg: 94.04 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;
HBeAg: 0.007 COI;
ALT: 13 U/L;
WBC: 5.04 × 109/L; NEUT: 2.87 × 109/L;
120周，HBsAg下降至極低水平
HBsAg: 1.58 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;
ALT：26 U/L；
130周，獲得HBsAg清除，并加用乙肝疫苗，以促進(jìn)HBsAb產(chǎn)生
HBsAg < 0.05 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;
136周，治療期間甲狀腺抗體升高（TPO-AB 115.7），甲狀腺功能正常，停用PEG IFNα，單用ETV治療
HBsAg < 0.05 IU/mL; HBsAb < 10 mIU/mL;
148周，獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且HBsAb水平達(dá)200 mIU/mL以上，甲狀腺檢查恢復(fù)正常
HBsAg < 0.05 IU/mL; HBsAb: 248.1 mIU/mL;
172周，HBsAb水平上升至600 mIU/mL以上，停用ETV
HBsAg < 0.05 IU/mL; HBsAb: 686.4 mIU/mL;
停藥隨訪至4年后，維持HBV DNA檢測(cè)不到及HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且HBsAb > 100 mIU/mL
HBV DNA < 20 IU/mL;
HBsAg < 0.05 IU/mL; HBsAb: 140 mIU/mL;
ALT: 17 U/L。
指標(biāo)變化
治療過程中血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)的變化
治療過程中HBsAg和HBsAb的變化
病例總結(jié)
該病例是處于免疫耐受期、高病毒載量的妊娠女性，于孕28周左右使用LDT治療，孕39周時(shí)病毒水平大幅下降。孕39周左右生產(chǎn)，產(chǎn)后未停藥。產(chǎn)后40天復(fù)查，發(fā)現(xiàn)病毒持續(xù)下降，但轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，出現(xiàn)肝炎發(fā)作。經(jīng)分析患者免疫功能增強(qiáng)，進(jìn)入了免疫清除期，是適合治療的時(shí)機(jī)。為追求臨床治愈，采取了PEG IFNα+ADV聯(lián)合治療策略?；颊逪BsAg水平較高，因此在48周HBsAg下降幅度> 1 log10 IU/mL的情況下采用延長(zhǎng)治療策略，76周時(shí)因血象相關(guān)不良反應(yīng)，暫停PEG IFNα，單用ADV治療；100周時(shí)血象恢復(fù)正常，為追求臨床治愈重啟PEG IFNα治療；130周時(shí)獲得HBsAg清除，并加用乙肝疫苗，以促進(jìn)HBsAb產(chǎn)生，隨后停藥后獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAb高達(dá)600 mIU/mL以上，能夠起到較好的保護(hù)作用?；颊咄Ｋ?年后，維持HBV DNA檢測(cè)不到和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且HBsAb水平仍在100 mIU/mL，說明臨床治愈的持久性佳。
總結(jié)幾點(diǎn)：
1、處于免疫耐受期、高病毒載量的孕婦，妊娠中晚期應(yīng)用NA抑制病毒復(fù)制，進(jìn)行母嬰阻斷，產(chǎn)后即使不停藥，也不能完全放松警惕，應(yīng)密切隨訪，隨時(shí)關(guān)注產(chǎn)后肝炎發(fā)作。2、排除其他因素的轉(zhuǎn)氨酶升高，產(chǎn)后肝炎發(fā)作提示免疫耐受的打破和免疫激活，是好的治療時(shí)機(jī)，不容錯(cuò)過。
4、正確看待PEG IFNα治療過程中的不良反應(yīng)，合理對(duì)癥處理，不錯(cuò)過臨床治愈機(jī)會(huì)。
