胰腺癌素有“癌王”之稱,其兇險(xiǎn)不僅在于其發(fā)病隱匿、惡性程度高,更在于對(duì)多種治療,包括免疫治療的頑固抵抗。為何本應(yīng)沖鋒陷陣的免疫細(xì)胞會(huì)在胰腺癌面前“束手就擒”?這背后是否存在一個(gè)我們尚未知曉的“叛變”機(jī)制?近日,天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胰腺中心郝繼輝教授與周天興副研究員團(tuán)隊(duì)在國(guó)際消化領(lǐng)域權(quán)威期刊《Gut》發(fā)表重要研究,揭示了這一現(xiàn)象背后的驚人機(jī)制:腫瘤細(xì)胞竟能通過(guò)“胞啃”作用,將自身的CLDN18.2蛋白像“盔甲”一樣轉(zhuǎn)移到CD8+T細(xì)胞表面,從而“策反”本應(yīng)殺傷腫瘤的免疫主力軍,導(dǎo)致治療抵抗與腫瘤進(jìn)展。

這一“偷天換日”的伎倆,是通過(guò)一種名為“胞啃作用”的細(xì)胞間作用完成的。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),當(dāng)免疫T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞近距離接觸時(shí),腫瘤細(xì)胞膜的一小部分連同其表面的CLDN18.2蛋白,會(huì)被轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞膜上。于是,奮勇殺敵的“戰(zhàn)士”莫名披上了敵人的“盔甲”。研究發(fā)現(xiàn),這些 “穿上CLDN18.2盔甲”的CD8+T細(xì)胞 在患者腫瘤組織和外周血中顯著存在,且與極差的預(yù)后和免疫治療耐藥密切相關(guān)。一旦披上這層“盔甲”,T細(xì)胞的戰(zhàn)斗力便大打折扣。其內(nèi)部的β-catenin信號(hào)通路被破壞,導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝(糖酵解)嚴(yán)重受損,增殖、活化和殺傷功能全面下降。更值得注意的是,這些被“策反”的T細(xì)胞還會(huì)借助CXCL12/CXCR4軸,特異性地“歸巢”至骨髓,并通過(guò)分泌IL-1α,擾亂正常的造血系統(tǒng),推動(dòng)骨髓偏向性地產(chǎn)生更多免疫抑制性髓系細(xì)胞,引發(fā)全身性的“免疫衰老”,從而在整體上削弱機(jī)體的抗腫瘤免疫防線。這一發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性解釋了為何胰腺癌的免疫治療常常效果不佳。它首次揭示了腫瘤源性CLDN18.2可以作為一種“可轉(zhuǎn)移的免疫抑制分子”,直接瓦解攻擊它的免疫力量?；谶@一機(jī)制,研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)特異性阻斷CLDN18.2與β-catenin結(jié)合,可有效解除CLDN18.2“盔甲”對(duì)T細(xì)胞功能的抑制,恢復(fù)其代謝與殺傷能力,并增敏胰腺癌CAR-T及抗PD-1治療療效。

本研究示意圖:腫瘤細(xì)胞可通過(guò)ALCAM-CD6介導(dǎo)的胞啃作用,將膜上的CLDN18.2轉(zhuǎn)移至CD8??T細(xì)胞,該過(guò)程通過(guò)β-catenin依賴的葡萄糖代謝重編程削弱了T細(xì)胞的殺傷功能。此外,這些“穿上”CLDN18.2的CD8??T細(xì)胞能沿CXCL12-CXCR4軸特異性“歸巢”至骨髓,促進(jìn)IL-1α驅(qū)動(dòng)的髓系偏態(tài)造血,從而顯著誘發(fā)全身性免疫衰老。最后,通過(guò)抑制肽打斷CLDN18.2與β-catenin之間的相互作用,可恢復(fù)T細(xì)胞的代謝功能,并與PD-1阻斷療法協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫。這些發(fā)現(xiàn)表明,CLDN18.2是CD8??T細(xì)胞中一種潛在的可轉(zhuǎn)移免疫檢查點(diǎn)分子,并為克服胰腺癌免疫治療耐藥提供了新策略。該研究首次系統(tǒng)闡釋了CLDN18.2作為一種可轉(zhuǎn)移的“免疫檢查點(diǎn)”,在胰腺癌微環(huán)境中驅(qū)動(dòng)免疫抑制和全身性免疫失調(diào)的雙重作用,不僅為胰腺癌的免疫治療耐藥提供了全新解釋,也為通過(guò)干預(yù)“胞啃”過(guò)程或解除T細(xì)胞功能抑制來(lái)提升免疫治療效果,提供了新的理論依據(jù)和極具轉(zhuǎn)化潛力的策略。

參考消息:

https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/10/gutjnl-2025-335790