泛素化具體過程：

? 一個Ub經(jīng)ATP供能激活后加到E1。

? 隨后E1與E2結(jié)合，將Ub通過轉(zhuǎn)?；饔脗鬟f給E2，形成硫酯鍵。

? E2與E3結(jié)合，E3與底物結(jié)合，此時Ub與底物的空間距離較近。

? E2將Ub傳遞到底物上，形成同型多聚泛素化修飾，或異型多聚泛素化修飾，或多位點單泛素化，也可以只加一個泛素。

?K48泛素化后的蛋白可以被26S蛋白酶體識別并降解（UPS），不同位點泛素化的蛋白有不同的功能，可調(diào)控各信號通路。

泛素應(yīng)激：

人體內(nèi)的泛素在合成與降解之中，聚泛素鏈形成與拆解之中處于一種動態(tài)平衡。

泛素減少：減數(shù)分裂缺陷、組織生長缺陷、增值缺陷、擾亂造血系統(tǒng)、神經(jīng)退化和代謝紊亂、細胞分化異常、改變藥物應(yīng)答

泛素增加：改變基因表達、延遲衰老、熱激的應(yīng)答方式、促細胞增值和應(yīng)答耐受、維持腫瘤細胞特性、改變蛋白酶體構(gòu)成、激活自噬

N端規(guī)則：

若蛋白的N端氨基酸疏水帶正電，則易被泛素化降解掉。

*「由于N端第一個氨基酸都是甲硫氨酸MET，通常會被酶切掉，所以N端規(guī)則是從第二個氨基酸開始算的?！?/p>

>末端是精氨酸Arg,R或賴氨酸Lys,K，壽命很短

>末端是天冬氨酸Asp,D或谷氨酸Glu,E－－精氨酸與tRNA結(jié)合，在ATE1的作用下，Arg轉(zhuǎn)移到Asp與Glu上，最終被降解

>末端是天冬酰胺Asn,N或谷氨酰胺Gln,Q－－Asn與Gln通過轉(zhuǎn)氨基作用轉(zhuǎn)變?yōu)锳sp與Glu，隨后發(fā)生如上變化，最終被降解

>末端是半胱氨酸Cys,C－－精氨酸會生成NO使Cys的巰基氧化，隨后在ATE1的作用下，Arg從tRNA轉(zhuǎn)移到Cys上，最終被降解

<末端是纈氨酸Val,V或甲硫氨酸Met,M，壽命較長

泛素密碼：

Coding：

「為protein加上泛素化修飾過程」

Ub對底物的編碼由E2，E3介導(dǎo)，可分為Hug模式與Kiss模式。

? Hug：（RING）E3結(jié)合了E2也結(jié)合了底物，此時E2所攜帶的Ub與底物的空間的距離較近，E3充當(dāng)腳手架功能將連在E2上的Ub直接傳遞到底物上，期間不接觸Ub

? Kiss：（HECT、RBR）E2先將Ub傳遞到E3的特殊位點，與E3的Cys形成硫酯鍵，E3再將Ub傳遞給底物，即期間E3與Ub發(fā)生了接觸

泛素鏈不同的連接方式相當(dāng)于不同的編碼方式，以K48相連的泛素鏈通常介導(dǎo)蛋白酶體降解；M1與NF-kB途徑多聚信號復(fù)合物組裝有關(guān)；S65磷酸化可介導(dǎo)自噬去除受損的線粒體；K6介導(dǎo)DNA修復(fù)；K63介導(dǎo)自噬與DNA修復(fù)

Edition：

泛素編碼過程中也會對其進行編輯，主要通過DUB（去泛素化酶）以及PTM（翻譯后修飾）的方式。

例如在線粒體受損后，膜電勢降低，PINK1位于去極化的線粒體外膜，磷酸化Ub的S65，并募集Parkin至線粒體，Parkin是含RING結(jié)構(gòu)域的E3連接酶，與S65磷酸化的Ub結(jié)合后激活，促使線粒體的多種外膜蛋白發(fā)生泛素化，自噬系統(tǒng)接頭蛋白與泛素化蛋白結(jié)合，介導(dǎo)損傷的線粒體發(fā)生自噬。

Decoding：

下游蛋白的UBD（泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域）作為decoder，識別并結(jié)合mono-Ub中的44位異亮氨酸（周圍一部分疏水殘基形成一小塊patch），從而實行相應(yīng)的下游功能

>增強蛋白酶體的降解

>作為一種腳手架介導(dǎo)下游信號通路

>介導(dǎo)內(nèi)吞作用

泛素相關(guān)疾病

>E3相關(guān)疾病

?UBE3A編碼的一種泛素連接酶，它顯著催化ALDH1A的泛素化，而ALDH1A催化視黃酸視黃酸是體內(nèi)調(diào)控細胞分化和組織形成的關(guān)鍵分子，因此UBE3A的失調(diào)致使與記憶認知等高級精神系統(tǒng)功能疾病，UBE3A缺失會導(dǎo)致Angelman綜合征，UBE3A過表達會導(dǎo)致自閉癥。

?UBR1：Johanson-Blizzard綜合征

?BRCA1：它的突變與乳腺癌密切相關(guān)

>去泛素化疾病

?帕金森

>免疫蛋白酶體疾病

?Nakajo-Nishimura綜合征

>構(gòu)象聚集疾病

?多谷氨酰胺病

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