美國藥監(jiān)局（FDA）以新藥監(jiān)管嚴(yán)格聞名，F(xiàn)DA法規(guī)是世界各國藥監(jiān)局和新藥研發(fā)人員學(xué)習(xí)參考的重要來源。

作為一名新藥研發(fā)人員，美國FDA的網(wǎng)站也是我經(jīng)常訪問和學(xué)習(xí)的地方。

然而，令我想不到的是，美國FDA嚴(yán)格的新藥審批和監(jiān)管法規(guī)，并不是FDA的官員深謀遠(yuǎn)慮，提前預(yù)判并制定出的這些政策。

事實(shí)是，在發(fā)生一系列悲劇事件（甚至人命事件）后，美國政府和FDA才做出反應(yīng)，制定了嚴(yán)格的監(jiān)管政策。

我把這些悲劇事件及制定的監(jiān)管政策，按照年代進(jìn)行整理，分享大家：

1848

墨西哥戰(zhàn)爭期間，美國士兵因服用摻假奎寧出現(xiàn)死亡事件。

于是，美國國會于1848年通過《藥品進(jìn)口法》，要求美國海關(guān)進(jìn)行檢查，以阻止從海外進(jìn)口摻假藥品。

1901

一匹名叫Jim的馬，用于制備白喉抗毒素。

13名接受Jim制備的抗毒素治療的兒童發(fā)生死亡。

當(dāng)局政府發(fā)現(xiàn)，兒童死亡的原因，是馬（Jim）感染了破傷風(fēng)梭菌，進(jìn)而污染了白喉抗毒素。

這場悲劇促使國會通過了1902年的《生物制品管制法案》，對抗毒素和疫苗開發(fā)進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管。

1906

20世紀(jì)初，美國聯(lián)邦政府完成了一項(xiàng)化學(xué)染料和防腐劑對人體消化系統(tǒng)和整體健康影響的研究。

研究結(jié)果表明，某些食品防腐劑和染料是有毒的。

這引起了公眾廣泛的關(guān)注和擔(dān)憂。于是，1906年政府制定《食品和藥品法案》，對虛假宣傳或摻假食品、藥品和飲料的生產(chǎn)和貿(mào)易進(jìn)行懲罰。

《食品和藥品法案》還規(guī)定了“標(biāo)簽真實(shí)性”，授權(quán)聯(lián)邦政府（由化學(xué)局執(zhí)行）監(jiān)測食品純度和藥品安全。

不幸的是，“標(biāo)簽真實(shí)性”并沒有有效阻止企業(yè)對其產(chǎn)品進(jìn)行虛假宣傳。

1931

為了更加有效地對食品和藥物進(jìn)行監(jiān)管，美國化學(xué)局（Bureau of Chemistry）于1927年重組并更名為食品、藥物和殺蟲劑管理局（Food, Drug, and Insecticide Administration）。

1931年，再次更名為美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）。FDA一直保持至今。

1932

美國公共衛(wèi)生服務(wù)部（U.S. Public Health Service）推動一項(xiàng)關(guān)于未經(jīng)治療的“黑人梅毒”的研究。許多參加研究的受試者是貧困的非洲裔佃農(nóng)，包括399名潛伏梅毒患者和201名無病對照。

受試者被告知他們接受的是“壞血病（bad blood)”治療，但并沒有被告知具體的研究目的。

20世紀(jì)50年代，青霉素已經(jīng)上市用于抗菌治療，但并沒有為患有梅毒的受試者提供青霉素治療。

直到1972年，也就是這項(xiàng)研究開展40年后，真相才公之于眾：為了不中斷此研究項(xiàng)目，研究人員剝奪了黑人梅毒受試者應(yīng)用青霉素進(jìn)行有效治療的機(jī)會。

1937

1935年，磺胺在美國獲批上市，能非常有效地治療細(xì)菌感染。然而，磺胺藥片幾乎無法容易地下咽。為了使病人，尤其是兒童更容易服用藥物，一位化學(xué)家制造了一種溶解磺胺的液體溶液。這種磺胺制劑（磺胺酊）上市后不久，就有107名患者（大多是兒童）死亡。

后來發(fā)現(xiàn)，這不是酊劑（酒精溶液），而是有毒的二甘醇（一種防凍液）溶液。

1937年FDA將該產(chǎn)品從市場上撤銷。這一事件突出了在上市前確保藥物安全的必要性。

1938

1938年，國會通過了《食品、藥物和化妝品法》，要求FDA在新藥上市前，審查新藥的安全性。同時，F(xiàn)DA的監(jiān)管范圍擴(kuò)展到化妝品和醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域。

1940–45

第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后，國際社會意識到，德國納粹在奧斯威辛和達(dá)豪等集中營對平民和戰(zhàn)俘進(jìn)行的殘忍的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)，對受試者造成了極大的身心傷害。

這些試驗(yàn)包括：絕育、安樂死、極端溫度、模擬高海拔（低氣壓）環(huán)境、細(xì)菌感染，和以及注射未經(jīng)任何安全測試的藥物。

吸取納粹的教訓(xùn)，國際社會制定了保護(hù)醫(yī)學(xué)試驗(yàn)受試者的《紐倫堡公約（The Nuremberg Code）》，具體如下：

紐倫堡公約（The Nuremberg Code）

一、受試者的自愿同意是絕對必要的。

二、試驗(yàn)的目的必須能為社會帶來福祉，且無法以試驗(yàn)以外的方式獲得。試驗(yàn)不可是隨機(jī)或不必要的。

三、試驗(yàn)的設(shè)計，必須基于動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，以及對疾病自然發(fā)展的知識，或是預(yù)期的結(jié)果將可證明試驗(yàn)的合理性。

四、試驗(yàn)過程應(yīng)避免所有不必要的身體或心智的痛苦和傷害。

五、任何預(yù)知可能造成死亡或傷害的試驗(yàn)，絕不可進(jìn)行。唯一可能的例外，是進(jìn)行試驗(yàn)的醫(yī)師本身也是受試者。

六、受試者的風(fēng)險必須低于試驗(yàn)可能帶來的益處。

七、對受試者可能造成的傷害、失能或死亡都應(yīng)提供適切的保護(hù)。

八、試驗(yàn)必須由適任的人員主導(dǎo)。試驗(yàn)的所有階段都應(yīng)以最高的技術(shù)進(jìn)行，并提供受試者最好的照護(hù)。

九、受試者可以在試驗(yàn)的任何階段退出試驗(yàn)。

十、試驗(yàn)進(jìn)行期間，若發(fā)現(xiàn)有任何可能導(dǎo)致受試者傷害、失能或死亡的情況時，應(yīng)立即停止試驗(yàn)。

1946

1946年，德國紐倫堡召開納粹醫(yī)生審判會，審判20名德國醫(yī)生和3名納粹軍官。

他們被指控參與納粹行動，對被認(rèn)為 "不值得活下去 "的人（精神病患者、智力遲鈍者或身體殘疾者）實(shí)施安樂死，以及對集中營囚犯進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)。

在近140天的審理過程中，共有85名證人出庭作證，近1500份文件作為證據(jù)。

最終作出如下判決：

23名被告中的16人被認(rèn)定有罪，7人被處決。

1957–62

20世紀(jì)50年代末至60年代初，德國格蘭泰公司生產(chǎn)的沙利度胺(反應(yīng)停)，在歐洲等地區(qū)廣泛用于鎮(zhèn)靜安眠，并用于緩解孕婦嘔吐。

德國格蘭泰公司聲稱，這種藥物不會上癮，而且對孕婦是安全的。

1957年，沙利度胺獲準(zhǔn)在德國以非處方藥的方式銷售。

1960年，沙利度胺在歐洲、南美、加拿大等國家開始銷售。

隨后，一家美國藥企向FDA提交在美國銷售沙利度胺的申請。

FDA負(fù)責(zé)此案的醫(yī)務(wù)官員弗朗西斯-奧爾德姆-凱爾西（Frances Oldham Kelsey）要求提供更多數(shù)據(jù)以支持該藥物的安全性。

凱爾西擔(dān)心，長期毒性研究的時間不夠長，吸收和排泄數(shù)據(jù)不充分，而且臨床數(shù)據(jù)不是來自于精心設(shè)計和執(zhí)行的臨床研究。

1960年底，《英國醫(yī)學(xué)雜志》（British Medical Journal）發(fā)表了一篇長期服用沙利度胺的病人出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎（手臂和腳的疼痛刺痛）通訊論文。

凱爾西懷疑，損害神經(jīng)的沙利度胺也可能影響胎兒發(fā)育。

越來越多歐洲醫(yī)生報告孕婦生下畸形兒時，凱爾西的懷疑得到了證實(shí)。

1961年底，一位德國兒科醫(yī)生確證導(dǎo)致胎兒畸形的罪魁禍?zhǔn)资巧忱劝贰?/p>

德國衛(wèi)生當(dāng)局隨即將沙利度胺撤出市場。其他國家也紛紛效仿。

在歐洲和非洲，沙利度胺導(dǎo)致大約1萬名嬰兒發(fā)生嚴(yán)重的出生缺陷，包括海豹兒（手臂和/或腿部發(fā)育缺陷）。

目前沙利度胺獲批的臨床應(yīng)用

# 1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)沙利度胺用于治療瘤型麻風(fēng)反應(yīng)癥，比如出現(xiàn)的發(fā)熱、紅斑、結(jié)節(jié)。

# 2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)沙利度胺與地塞米松聯(lián)合，治療多發(fā)性骨髓瘤。

沙利度胺能夠減緩骨髓瘤細(xì)胞的生長，并抑制腫瘤血管新生。

1962

受沙利度胺事件的影響，美國國會通過了《食品、藥品和化妝品法》凱福弗-哈里斯修正案(Kefauver-Harris Amendment to the Food, Drug, and Cosmetic Act)。

修正案要求藥企在銷售新藥之前，提供療效（有效性）證明和安全性證明。

1964

世界醫(yī)學(xué)協(xié)會（World Medical Association, WMA）是由世界100個國家的醫(yī)學(xué)協(xié)會自發(fā)組成的國際組織，各國成員的年度捐贈是醫(yī)學(xué)會基金的主要來源。

受到紐倫堡審判所揭露的納粹恐怖人體試驗(yàn)的啟發(fā)，世界醫(yī)學(xué)會認(rèn)為有必要提出全球性的建議，以指導(dǎo)醫(yī)生進(jìn)行涉及人類的生物醫(yī)學(xué)研究。

經(jīng)過多年的討論、研究和修訂，最終在芬蘭赫爾辛基舉行的世界醫(yī)學(xué)會第18屆醫(yī)學(xué)大會上，通過了一份文件，即《赫爾辛基宣言》。

《赫爾辛基宣言》對醫(yī)生的行醫(yī)道德提出了基本要求："我的病人的健康將是我的首要考慮"。

《赫爾辛基宣言》經(jīng)世界醫(yī)學(xué)協(xié)會多次修訂，為臨床研究倫理提供了指導(dǎo)方針，其基本內(nèi)容被納入《美國聯(lián)邦法規(guī)》中。

《赫爾辛基宣言》的基本原則

1. 研究必須以動物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)

2. 研究必須由取得相關(guān)資質(zhì)的人員執(zhí)行

3. 研究必須在與可能發(fā)生的風(fēng)險相比，仍具有重要意義時開展

4. 在進(jìn)行研究之前，必須對風(fēng)險和收益進(jìn)行評估

5. 受試者必須是自愿的，并且簽署知情書

1966

盡管《紐倫堡公約》和《赫爾辛基宣言》已經(jīng)發(fā)布，違反倫理的情況仍在繼續(xù)發(fā)生。

1966年，亨利-比徹（Henry Beecher）博士在一份醫(yī)學(xué)雜志上，報告了一系列此類違規(guī)行為，包括針對患有認(rèn)知障礙的收容所兒童的肝炎研究，以及未經(jīng)病人許可將活的癌細(xì)胞注入病人體內(nèi)的研究。

1972年，《紐約時報》頭版曝光"故意不為黑人男性梅毒患者提供青霉素治療的塔斯基吉研究 "，引起公眾強(qiáng)烈不滿。

1974

為了避免塔斯基吉研究和其他不道德的臨床試驗(yàn)再次發(fā)生，美國制定和頒布《國家研究法》，并成立了美國國家保護(hù)生物醫(yī)學(xué)及行為研究受試者委員會（The National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research），旨在保護(hù)生物醫(yī)學(xué)研究的人類受試者。

在之后的5年里，委員會確立了涉及胎兒、囚犯、兒童，以及精神不健全群體中進(jìn)行臨床研究前，機(jī)構(gòu)審查委員會或倫理委員會進(jìn)行審核的有關(guān)原則。

1979

美國國家保護(hù)生物醫(yī)學(xué)及行為研究受試者委員會（The National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research）發(fā)布《貝爾蒙報告》（Belmont Report），包含保護(hù)人類研究受試者的基本倫理原則和指導(dǎo)方針。

《貝爾蒙報告》確定了三項(xiàng)基本原則：

1）有益的原則

研究者有責(zé)任的將研究對象的傷害減至最低，獲得的益處最大，也就是說，研究要給研究對象或其他人群帶來益處。

2）尊重人的尊嚴(yán)的原則

研究中研究對象有自主決定的權(quán)利和充分認(rèn)知的權(quán)利。

自主決定權(quán)是指研究對象有權(quán)利決定是否參與研究有權(quán)利提出問題，拒絕提供信息以及有權(quán)利隨時退出研究。

充分認(rèn)知的權(quán)利，是指研究開始時研究者要將研究的內(nèi)容、研究對象有權(quán)拒絕參加、研究對象的責(zé)任，以及可能的危險及獲益等信息完全的告知研究對象，使其作出是否自愿參加研究的決定。

3）公正的原則

公正的原則是指研究對象有被公平對待的權(quán)利和隱私權(quán)。

公平對待的權(quán)利包括公平選擇研究對象、強(qiáng)調(diào)研究者有責(zé)任去保護(hù)那些已經(jīng)無法保護(hù)自己的個體。

公平對待還強(qiáng)調(diào)研究者不能忽視或歧視某些人群以剝奪他們可能從研究中受益的權(quán)利。

隱私權(quán)是指多數(shù)與人相關(guān)的研究都會觸及到研究對象的個人生活，研究者應(yīng)意識到，除非是必須觸及，否則盡量不要過多的涉及個人的隱私。

美國FDA（食品與藥品監(jiān)督管理局）和DHHS（衛(wèi)生與公眾服務(wù)部，Department of Health and Human Services）將貝爾蒙報告提出的原則納入法律，起草和頒布了聯(lián)邦法規(guī)(CFR， Code of Federal Regulations)第21章。

CFR第21章（簡寫為：21 CFR）是研究性藥物臨床研究的基本法規(guī)。

21 CFR的第50部分（part 50）涉及人類研究對象的保護(hù)；第56部分（part 56）涉及機(jī)構(gòu)審查委員會（IRB）；第312部分（part 312）是研究藥物臨床試驗(yàn)申請（IND, investigational new drug application）、研究者的一般責(zé)任、研究藥物的管控、研究數(shù)據(jù)的記錄和保存，以及IRB審查等的相關(guān)法規(guī)。

1983

頒布《孤兒藥品法》，促進(jìn)美國罕見病藥物的研究、批準(zhǔn)和銷售。

1988

《食品和藥品管理法》（The Food and Drug Administration Act ）將FDA并入DHHS（衛(wèi)生與公眾服務(wù)部），使之成為DHHS下屬的一個機(jī)構(gòu)。FDA局長由美國總統(tǒng)親自任命。

1990

20世紀(jì)80年代末，國際社會對新藥臨床研究越來越關(guān)注，協(xié)調(diào)各國臨床研究的組織ICH（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）應(yīng)運(yùn)而生。

ICH最早的成員是歐洲、日本和美國，他們組建ICH委員會，為促進(jìn)臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)化提出建議，以減少或避免研究新藥在不同國家進(jìn)行不必要的重復(fù)臨床試驗(yàn)。

ICH的第一個目標(biāo)是更好地利用人、動物和材料進(jìn)行新藥開發(fā)，第二個目標(biāo)是消除全球藥物開發(fā)延遲，同時保障新藥的質(zhì)量、安全、療效，以及對保護(hù)公眾健康實(shí)施監(jiān)管義務(wù)。

1997

美國FDA在公布了ICH E6：藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP，Good Clinical Practice）。

雖然GCP不是一項(xiàng)法規(guī)，但它是指導(dǎo)臨床試驗(yàn)實(shí)施的準(zhǔn)則。

其他國家依照GCP進(jìn)行臨床研究，所產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)可被FDA接受，用于支持新藥在美國申請獲批上市。

1997–98

為了增加兒童用藥的安全性，F(xiàn)DA制定了兒科規(guī)則（Pediatric Rule），要求進(jìn)行兒童臨床的研究，以評估兒童用藥的安全性和有效性。

此外， 為了促進(jìn)用于兒童用藥研發(fā)，美國國會于1997年通過了《食品和藥品管理現(xiàn)代化法》（FDAMA，F(xiàn)ood and Drug Administration Modernization Act），其中包括一項(xiàng)規(guī)定，將兒童用藥的市場獨(dú)占性延長6個月，以鼓勵藥企進(jìn)行兒科藥物研究。

在此之前，F(xiàn)DA規(guī)定藥企要么進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)，要么在藥物標(biāo)簽寫上兒童使用的免責(zé)聲明。許多藥企選擇兒童免責(zé)聲明的方式，而不是進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

這導(dǎo)致75%的兒童處方藥沒有在兒童群體中進(jìn)行測試，缺乏兒童用藥的劑量、安全性和療效的信息。

FDAMA這一條款的目的，就是為了激勵藥企開展兒科臨床試驗(yàn)。

1999

在一項(xiàng)基因治療臨床研究中，18歲美國大學(xué)生Jesse Gelsinger在接受以腺病毒為載體的基因治療后，發(fā)生多器官衰竭，不幸身亡。

Jesse Gelsinger患有鳥胺酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（ornithine transcarboxylase deficiency，OTCD）。

OTCD是先天性遺傳代謝的罕見病，患者尿素循環(huán)中斷，血氨增高，血瓜氨酸、精氨酸降低，谷氨酸酰胺、丙氨酸升高，而尿乳清酸和嘧啶排泄增加。

Jesse Gelsinger在自愿參加這項(xiàng)研究前，整體狀態(tài)良好。但在接受基因治療四天后，不幸死亡。

隨后，對Jesse Gelsinger的死亡進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)知情同意過程中存在違規(guī)行為。

該療法的臨床前研究中，有猴子因肝衰竭而死亡。但這一信息并沒有告知潛在的受試者Jesse Gelsinger。

受Jesse Gelsinger死亡事件的影響，F(xiàn)DA加強(qiáng)對基因治療的監(jiān)管，間接導(dǎo)致基因治療臨床研究停滯多年。

2002

《兒童最佳藥品法》(Best Pharmaceuticals for Children Act) 出臺，增加政府用于支持兒童用藥臨床試驗(yàn)的資金，以提升兒童專利藥和非專利藥的安全性和有效性。

這是1997年《聯(lián)邦藥品管理法》中有關(guān)兒童用藥獨(dú)占條款的延續(xù)。

2007

2007年出臺的《美國食品和藥品管理修正法》(Food and Drug Administration Amendments Act)對《公共衛(wèi)生服務(wù)法》(Public Health Service Act )進(jìn)行修訂，規(guī)定FDA批準(zhǔn)開展的臨床試驗(yàn)必須在www.ClinicalTrials.gov(1999年建立的在線臨床試驗(yàn)登記數(shù)據(jù)庫)，進(jìn)行登記和報告更新數(shù)據(jù)，以保障公眾對臨床研究的知情權(quán)。

結(jié)語

從上面的故事和事件中，我們可以看出，美國FDA法規(guī)的制定，往往是因發(fā)生了悲劇性事件，而不是基于一個前瞻性的計劃。

隨著基因治療和細(xì)胞治療時代的來臨，必然會出臺更多適應(yīng)新治療技術(shù)的藥品研發(fā)政策和法規(guī)。

相信未來新藥監(jiān)管法規(guī)出臺，會更多基于前瞻性和科學(xué)性、而不是悲劇事件。