本想找點頂刊上的文章看看儲備呼吸能力與衰老的關(guān)系，奈何相關(guān)文章較少（此次推文的次條《線粒體儲備呼吸能力：非轉(zhuǎn)化細胞和癌細胞中的機制、調(diào)節(jié)和意義》也有儲備呼吸能力與衰老關(guān)系相關(guān)的內(nèi)容）。這篇論文當年發(fā)表的期刊還不是SCI，但最符合我想了解的內(nèi)容，所以就翻譯過來看看。作者來自于哥本哈根大學細胞與分子醫(yī)學系健康老齡化中心。查了一下這個學校的QS世界排名，100名左右，應該也還行吧！
摘要
氧化磷酸化是高能量需求組織中不可或缺的 ATP 資源。研究表明，如果 ATP 需求得不到滿足，將導致受影響組織的衰老和細胞死亡。術(shù)語“儲備呼吸能力（reserve respiratory capacity）”或“備用呼吸能力（spare respiratory capacity）”用于描述在能量需求突然增加的情況下氧化磷酸化可產(chǎn)生的額外 ATP 量。儲備呼吸能力的耗盡與影響高能量需求組織的一系列病理有關(guān)。在生物體衰老過程中，由于線粒體功能障礙，氧化磷酸化的效率會下降?；诖竽X、心臟和骨骼肌等需要能量的組織的例子，我們認為與年齡相關(guān)的氧化磷酸化下降會降低受影響組織的儲備呼吸能力，使細胞對 ATP 需求激增敏感，并增加由此導致的病理風險。
1. 引言
在需氧細胞中，大多數(shù) ATP 是通過氧化磷酸化產(chǎn)生的。該過程發(fā)生在線粒體中，來自克雷布斯循環(huán)的電子通過組成電子傳遞鏈 (ETC) 的四個復合物（復合物 I-IV），最終還原氧氣并產(chǎn)生水。電子流在膜間空間和線粒體基質(zhì)之間產(chǎn)生電化學電位。ATP 合酶利用該電位磷酸化 ADP 產(chǎn)生 ATP。
許多細胞在基礎(chǔ)水平上運作，只需要其總生物能量的一部分?；A(chǔ)狀態(tài)下氧化磷酸化產(chǎn)生的 ATP 與最大活性狀態(tài)下氧化磷酸化產(chǎn)生的 ATP 之間的差值被稱為“備用呼吸能力”或“儲備呼吸能力”，本文將始終使用后一個名稱。在某些情況下，組織可能需要突然爆發(fā)額外的細胞能量來應對壓力或增加的工作量。如果細胞的儲備呼吸能力不足以提供所需的 ATP，受影響的細胞就會有衰老或死亡的風險。儲備呼吸能力的耗盡與多種病癥有關(guān)，包括心臟病 [ 1 ]、神經(jīng)退行性疾病 [ 2 , 3 ] 和平滑肌細胞死亡 [ 4 ]。
根據(jù)線粒體衰老理論，線粒體的功能改變會加劇衰老過程 [ 5 ]。線粒體是動物細胞中唯一具有獨特基因組的細胞器，盡管線粒體參與脂肪酸、氨基酸和脂質(zhì)的代謝、細胞凋亡的啟動和其他重要的細胞功能，但人類線粒體基因組僅編碼線粒體蛋白質(zhì)合成所需的 24 種肽和 ETC 和 ATP 合酶的 13 個必需亞基。編碼的多肽包括復合物 I（7 種肽）、復合物 III（1 種肽）、復合物 IV（3 種肽）和 ATP 合酶（2 種肽）的少數(shù)但必需的亞基 [ 6 , 7 ]。研究表明，與年輕人的相應組織相比，衰老人類的大腦、心臟和骨骼肌中線粒體基因組的突變負荷增加 [ 8-10 ]。線粒體 DNA 突變會影響 ETC 的功能、電化學電位以及氧化磷酸化產(chǎn)生的 ATP。此外，線粒體 DNA 突變可導致活性氧 (ROS) 生成增多。ROS 可作為第二信使分子，但如我們之前所述 [ 11 ]，過量生成會導致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和 DNA 發(fā)生不必要的氧化，進而導致細胞損傷、突變和細胞死亡。因此，線粒體產(chǎn)生的 ROS 多次被認為是線粒體參與衰老過程的介質(zhì) [ 12-14 ] 。盡管在某些情況下這種關(guān)系已得到證實，但研究表明，線粒體產(chǎn)生的 ROS 不能成為衰老與線粒體之間相關(guān)性的唯一解釋。通過獨立構(gòu)建兩種表達線粒體聚合酶 γ 突變版本的小鼠品系，已證明線粒體 DNA 的適應度、過早衰老和年齡相關(guān)病理之間存在密切的關(guān)系 [ 15 , 16 ]。這兩種小鼠品系都出現(xiàn)了線粒體 DNA 突變表型，與氧化磷酸化降低有關(guān)，但都沒有顯示出 ROS 生成的增加。盡管如此，這兩種小鼠品系都表現(xiàn)出過早衰老和壽命縮短的癥狀，表現(xiàn)為體重減輕、脫發(fā)、骨質(zhì)疏松癥、駝背、心肌病、貧血、性腺萎縮和肌肉減少癥。與典型的野生型壽命 2 年相比，中位壽命縮短至 48 周，最大壽命縮短至 61 周 [ 15 , 16 ]。已證明，在人類成纖維細胞和人類內(nèi)皮細胞中，長期暴露于解粒線體膜電位的物質(zhì)會迫使細胞過早衰老 [ 17 , 18 ]。用抗氧化劑處理細胞可以消除增加的 ROS 生成，但并不能阻止過早衰老 [ 17 , 19 ]。相反，發(fā)現(xiàn)過早衰老是氧化磷酸化水平下降的結(jié)果 [ 19 ]。
在本文中，我們假設線粒體通過終生持續(xù)的呼吸儲備能力下降導致衰老和與年齡相關(guān)的病理。這種下降使需要高能量的組織對儲備呼吸能力的耗盡敏感。這增加了一系列與年齡相關(guān)的病理的風險。通過回顧衰老對氧化磷酸化調(diào)節(jié)的影響，我們希望證實這一假設。此外，我們將以大腦、心臟和骨骼肌為例，回顧與年齡相關(guān)的儲備呼吸能力下降如何與受影響組織中的各種病理有關(guān)。
2. 儲備呼吸能力的調(diào)節(jié)
不同組織和細胞的能量需求不斷波動，ATP 代謝也相應地受到調(diào)節(jié)，以避免無用的能量消耗，并滿足不同組織的特定需求。據(jù)此，近 60 年來，人們已經(jīng)知道當線粒體合成更多 ATP 時，線粒體呼吸速率會增加，這意味著存在一種將細胞 ATP 需求與氧化磷酸化調(diào)節(jié)聯(lián)系起來的反饋機制 [ 20 ]。如今，這種反饋機制得到了更好的描述，并被證明包含可分為短期和長期調(diào)節(jié)劑的調(diào)節(jié)成分。
氧化磷酸化的短期調(diào)節(jié)劑在 ATP 需求突然變化時發(fā)揮控制作用。細胞色素 c 氧化酶（ETC 的復合物 IV）已被證實是短期調(diào)節(jié)的有力促進劑 [ 21 ]。復合物 IV 是 ETC 的最終電子受體，可催化 O 2 還原為 H 2 O。已證實該復合物被 ATP 變構(gòu)抑制，從而避免了 ATP 的無用過量生產(chǎn) [ 22 , 23 ]。此外，復合物 IV 的催化活性受線粒體膜電位調(diào)節(jié) [ 24 , 25 ]，根據(jù)需要平衡 ETC 的活性，同時避免線粒體膜的超極化，從而避免過量產(chǎn)生 ROS [ 23 ]。最后，亞微摩爾濃度的一氧化氮 (NO) 已被證明可作為復合物 IV 的競爭性抑制劑，并抑制復合物 III 的電子傳遞 [ 26 – 28 ]。線粒體 NO 由位于線粒體內(nèi)膜的線粒體一氧化氮合酶 (mtNOS) 產(chǎn)生 [ 29 ]。MtNOS 與復合物 I 和 IV 均有物理相互作用 [ 30 , 31 ]。一般認為，mtNOS 是一種電壓依賴性酶 ， 其 NO 生成受線粒體膜電位根據(jù)細胞的能量需求調(diào)節(jié)，而細胞的能量需求又會調(diào)節(jié) ETC 的活性 [ 32,33 ]。ETC 和 ATP 合酶的翻譯后調(diào)控還有其他幾個靶點。已證實復合物 IV 中有多個磷酸化位點 [ 34-36 ]， 這些位點的磷酸化幾乎完全抑制了該復合物的催化活性 [ 35 ]。同樣，已證實復合物 I 和 ATP 合酶含有磷酸化位點 [ 37,38 ] 。mtNOS 類似地受?；土姿峄霓D(zhuǎn)錄后調(diào)控 [ 39 ]。
氧化磷酸化的長期調(diào)節(jié)劑是效應物，它們會根據(jù)組織中線粒體的作用變化而改變線粒體呼吸作用，例如，在耐力訓練后的骨骼肌中 [ 40 ] 或如熱量限制的結(jié)果 [ 41 ]。有趣的是，小鼠小腦的熱量限制與儲備呼吸能力增加有關(guān) [ 42 ]。這種增加被認為是由于核一氧化氮合酶 (nNOS) 表達增強和核 NO 水平升高所致，與線粒體產(chǎn)生的 NO 相反，核 NO 被認為通過影響轉(zhuǎn)錄輔激活因子 PGC-1 α 來增加呼吸能力 [ 42 ]。PGC-1 α 和 PGC-1 β 一起參與調(diào)節(jié)線粒體的生物合成 [ 43 ]。
長期調(diào)節(jié)劑也能永久改變線粒體呼吸的特性。這使得線粒體分化，使其專門用于不同的細胞和組織。因此，產(chǎn)生的 ATP 與消耗的氧氣之間的比率在不同的組織之間可能有很大差異。已證實大鼠心臟和腦線粒體產(chǎn)生 ATP 的速度比肝臟線粒體快，而肝臟線粒體產(chǎn)生 ATP 的效率更高，每產(chǎn)生 ATP 所需的氧氣更少 [ 44 ]。這被認為是由于 ETC 特定亞基的不同同工型的表達所致。此類同工型包括 ETC 的細胞色素 c 和復合物 IV。因此，已發(fā)現(xiàn)細胞色素 c 在大多數(shù)哺乳動物中以體細胞和睪丸特異性同工型表達 [ 45 ]。與肝臟復合物 IV 相比，從牛肺中分離的復合物 IV 的活性增加了 2.5 倍 [ 46 ]。進一步證明，復合物 IV 的不同同工型可以解釋小鼠皮質(zhì)星形膠質(zhì)細胞和小腦顆粒細胞中酶動力學行為的差異 [ 47 ]。
根據(jù)定義，儲備呼吸能力是基礎(chǔ)呼吸活動和最大呼吸活動時氧化磷酸化產(chǎn)生的 ATP 之間的差值。氧化磷酸化的調(diào)節(jié)分為短期和長期調(diào)節(jié)。短期調(diào)節(jié)劑根據(jù)即時能量需求介導氧化磷酸化。因此，短期調(diào)節(jié)劑對于調(diào)節(jié)基礎(chǔ) ATP 生成活動很重要。氧化磷酸化的長期調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)氧化磷酸化的性質(zhì)，因此對于最大呼吸能力的設定至關(guān)重要。進一步來說，儲備呼吸能力由氧化磷酸化的短期和長期調(diào)節(jié)劑之間的相互作用定義。
3.?衰老與氧化磷酸化
衰老會通過影響氧化磷酸化的能力和控制來損害線粒體功能。在衰老的小鼠和大鼠中發(fā)現(xiàn)復合物 I 和 IV 的活性降低，但復合物 II 和 III 的活性沒有降低。在衰老大鼠的腦組織中，檢測到復合物 IV 活性降低了 22–35% [ 48 ]。在人類中也發(fā)現(xiàn)了類似的趨勢，在衰老受試者的骨骼肌、心臟和大腦中發(fā)現(xiàn)了復合物 IV 活性降低[ 49-52 ] 。相應地，在人類骨骼肌和大鼠心臟中都證實了線粒體的氧化磷酸化能力與年齡有關(guān)的下降 [ 9,52,53 ]。影響氧化磷酸化的一個因素是與年齡有關(guān)的線粒體 DNA 突變的積累 ， 導致線粒體編碼的 ETC 亞基表達異常[ 9,52 ] 。越來越多的證據(jù)表明 ，累積的線粒體 DNA 突變在許多與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病以及許多與年齡相關(guān)的心臟、骨骼肌和血管系統(tǒng)病理改變的發(fā)病機制中起著重要作用[54-56 ] 。與核 DNA 相比，線粒體 DNA 更容易受到 DNA 損傷[ 57 ]。線粒體 DNA 分子位于靠近 ETC 的位置，而 ETC 不斷產(chǎn)生 ROS。因此，據(jù)報道，在 DNA 損傷劑的作用下，線粒體 DNA 的突變率比核 DNA 高達 15 倍 [ 57 ]。然而，線粒體 DNA 的累積損傷并不是導致氧化磷酸化與年齡相關(guān)下降的唯一因素。轉(zhuǎn)錄譜分析顯示，年輕和年老人群中編碼氧化磷酸化重要肽的核基因的調(diào)控方式不同。在人類額葉皮質(zhì)中，與年輕人群相比，老年人的 ATP 合酶 α 亞基顯著下調(diào) [ 58 ]。在神經(jīng)母細胞瘤細胞系中使用 siRNA 來接近 ATP 合酶 α 亞基的相同表達水平，導致細胞 ATP 水平降低 24% [ 58 ]。在另一項研究中，衰老恒河猴的骨骼肌顯示出選擇性下調(diào)參與線粒體電子傳遞和氧化磷酸化的核編碼蛋白 [ 59 ]。這些包括復合物 I、復合物 IV 和 ATP 合酶的亞基。端?？s短是一種被認為將衰老與編碼線粒體肽的核基因轉(zhuǎn)錄減少聯(lián)系起來的機制 [ 60 ]。端粒酶缺陷小鼠雜交產(chǎn)生了端粒儲量減少的連續(xù)幾代。已證實后續(xù)幾代端?？s短與端粒酶缺陷小鼠的造血干細胞、肝臟和心臟中的線粒體 DNA 含量降低和氧化磷酸化受損有關(guān) [ 60 ]。端粒功能障礙與轉(zhuǎn)錄輔激活因子 PGC- 1α 和 PGC- 1β 的抑制有關(guān)，這種抑制被認為是導致線粒體功能下降的原因[ 60 ]。
因此，與年齡相關(guān)的氧化磷酸化下降可能與 ETC 中起作用的線粒體和核表達肽表達的下降有關(guān)。這種下降影響氧化磷酸化的大多數(shù)成分。在受影響的成分中，ETC 的復合物 IV 尤為突出，因為它在調(diào)節(jié)氧化磷酸化方面發(fā)揮著重要作用。復合物 IV 是短期和長期調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)的主要目標，因此該復合物是線粒體最大、基礎(chǔ)以及儲備呼吸能力的主要決定因素。復合物 IV 的核編碼亞基已被證實以與年齡相關(guān)的方式下調(diào) [ 59 ]。在構(gòu)成復合物 IV 的 13 種肽中，有三種是線粒體編碼的 [ 6 , 7 ]。因此，與年齡相關(guān)的線粒體 DNA 保真度下降也會損害復合物 IV 的活性和調(diào)節(jié)特性，從而損害或使本文所評論的所有組織中的 ETC 失活。
4. 神經(jīng)元疾病中的儲備呼吸能力
神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病，都對個人生活和社會產(chǎn)生重大影響。
許多人認為，線粒體功能是導致多種神經(jīng)元疾病的致病因素 [ 61-63 ]。氧化磷酸化以及由此產(chǎn)生的呼吸能力對于神經(jīng)元對缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)耗盡或神經(jīng)遞質(zhì)興奮性刺激引起的細胞應激的敏感性至關(guān)重要 [ 64、65 ]。人腦消耗了所有吸收氧氣的約 16%，但只占整個身體質(zhì)量的 2% [ 66 ]，這一事實強調(diào)了人腦氧化磷酸化對氧氣的依賴性。此外，耗盡神經(jīng)元的儲備呼吸能力可能會導致致命的后果。靜息神經(jīng)元利用了其最大呼吸能力的約 6 %，而放電神經(jīng)元則利用了高達 80% [ 67 ]。因此，衰老導致的儲備呼吸能力的輕微下降會增加神經(jīng)元對生物能量衰竭的脆弱性，使組織易患疾病。這在復合物 I 和 IV 的活性降低的情況下尤其明顯 [ 2 , 68 ]。
神經(jīng)退行性阿爾茨海默病的嚙齒動物模型表明，線粒體呼吸功能障礙先于疾病的病理發(fā)生 [ 69 ]。阿爾茨海默病還伴有參與線粒體生物能學的酶表達和活性下降，以及普遍轉(zhuǎn)向酮體代謝 [ 70 ]。相應地，早在診斷前十年，阿爾茨海默病患者的大腦代謝下降就已可檢測到 [ 66 ]。
為了證實呼吸儲備能力在神經(jīng)元病理中的重要性，Nicholls 和 Budd 在 2000 年 [ 71 ] 和 Rasola 和 Bernardi 在 2011 年 [ 72 ] 總結(jié)了一種共同的潛在機制，該機制將缺血性再灌注損傷和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制聯(lián)系起來。該機制由 ATP 耗竭引發(fā)，ATP 耗竭是缺血狀態(tài)或呼吸儲備能力紊亂的結(jié)果 [ 64 ]，如 Fiskum 等人在 1999 年 [ 65 ] 所述。
5. 神經(jīng)元與衰老
Wallace 等人（1995 年）、Beal（1995 年）和 Bishop 等人（2010 年?）指出，年齡增長是神經(jīng)退行性疾病病程中最大的危險因素 [61，63，73 ]?。?已證實線粒體缺失和點突變會隨著正常衰老在神經(jīng)元組織中積累 [ 74，75 ]。關(guān)于 nDNA 和 mtDNA 氧化損傷與年齡相關(guān)的積累的研究表明，隨著年齡的增長，mtDNA 中的損傷更傾向于積累，從而影響氧化磷酸化的成分 [ 76 ]。因此，mtDNA 中的突變和缺失被認為是某些神經(jīng)退行性疾病中與衰老相關(guān)的因素 [ 61，62，77–79 ]?。
這些研究支持了最近重新興起的一個假設，即神經(jīng)元細胞死亡主要是由于 ATP 需求超過最大呼吸能力而引發(fā)的能量危機所致[ 80 ]。
如2006 年 Lin 和 Beal 回顧 [ 79 ]，在偶發(fā)性和遺傳性神經(jīng)退行性疾病中，ETC 的逐漸紊亂是常見因素，導致氧化磷酸化活性降低，從而導致最大呼吸作用降低。由于衰老與此相關(guān)，因此它使神經(jīng)元對急性和慢性應激敏感，降低了組織可承受損傷量的閾值。
6. 心臟病中的儲備呼吸能力
通過一種稱為主動脈束帶的心臟外科手術(shù)，可以誘發(fā)壓力超負荷，導致心臟組織急性和慢性應激。在豬中，主動脈束帶誘發(fā)一種類似肥大的狀況。在體內(nèi)研究由此產(chǎn)生的肥大心臟時， 證實儲備呼吸能力已完全耗盡 [ 81 ]。從大鼠心肌組織 [ 82-84 ] 和用氧化脂質(zhì)處理的心肌細胞 [ 4 ] 也獲得了類似的結(jié)果。儲備呼吸能力的喪失導致研究對象的細胞死亡或器官功能障礙。
這種致命的生物能量耗竭背后的機制尚未完全闡明。據(jù)報道，肥厚性心肌病和心肌梗死的小鼠心臟中復合物 I 和復合物 IV 的表達和活性降低，表明 ETC 受損 [ 82 ， 83 ， 85 – 87 ]，并且可能是導致心臟衰竭時儲備呼吸能力下降的原因。盡管發(fā)現(xiàn) ETC 活性降低與線粒體 DNA 的大規(guī)模缺失同時發(fā)生 [ 87 ， 88 ]，但受影響的細胞僅占組織的一小部分。因此，通常認為 ETC 受損不是由線粒體 DNA 含量或質(zhì)量的變化引起的 [ 82 ， 88 ]。相反 ， 有人提出，線粒體轉(zhuǎn)錄因子 A (TFAM) 和相應的核呼吸因子 2 (NRF-2) 下調(diào)，導致線粒體 DNA 轉(zhuǎn)錄減少 [ 82,84 ]。TFAM 和 NRF-2 是轉(zhuǎn)錄輔激活因子 PGC- 1α 的下游靶點。因此，PGC- 1α 的多態(tài)性與肥厚性心肌病風險增加相關(guān) [ 89 ]。此外，小鼠中 PGC- 1α 的敲除導致心臟中 ETC 基因表達減少，并表現(xiàn)出與主動脈縮窄后肥大小鼠相當?shù)幕蛘{(diào)控模式 [ 90 ]。盡管 PGC-1 α 的下調(diào)可以部分解釋患病心臟中 ETC 受損，但已證實肥大心臟中存在線粒體功能障礙，而 PGC-1 α 并未相應下調(diào) [ 84 ]。在這些情況下，已證實 PPAR α 顯著下調(diào) [ 84 ]。PPAR α 是脂肪酸氧化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。
心臟病的一個共同特征是 ETC 受到抑制，導致氧化磷酸化活性和最大呼吸作用降低。這種反應不是線粒體 DNA 退化的結(jié)果，而是線粒體 DNA 編碼基因轉(zhuǎn)錄減少的結(jié)果。盡管對調(diào)節(jié)這種機制的途徑的理解正在出現(xiàn)，但這種反應的好處仍不清楚。也許這是一種避免產(chǎn)生 ROS 的嘗試，就像缺血期間所表現(xiàn)的那樣 [ 91 ]。
無論出于何種目的，心臟組織中的急性和慢性應激都會抑制 ETC 并降低組織的儲備呼吸能力。呼吸能力降低使心臟更容易受到生物能量衰竭的影響，從而增加誘發(fā)細胞死亡和器官衰竭的風險。研究表明，衰老會降低心肌線粒體 DNA 的保真度，從而導致最大呼吸能力下降。因此，衰老進一步使心臟對急性和慢性應激更加敏感，降低了心臟可以承受的損傷閾值。
7. 骨骼肌與衰老
老年人的骨骼肌質(zhì)量和強度會逐漸下降，這種疾病被稱為肌肉減少癥。這種疾病與衰老以及線粒體功能障礙有關(guān) [ 92 ]。線粒體的儲備能力對骨骼肌至關(guān)重要，已證明二酰胺引起的儲備呼吸能力衰竭會導致大鼠血管平滑肌細胞死亡 [ 4 ]。同樣，校對缺陷的聚合酶γ小鼠也被用來模擬線粒體相關(guān)的肌肉減少癥。小鼠出現(xiàn)了線粒體 DNA 突變表型和幾種過早衰老的跡象，包括骨骼肌的顯著損失。研究表明，線粒體 DNA 自發(fā)突變率增加與復合物 I、III 和 IV 含量減少 35-50%、氧化磷酸化減少以及由此導致的 ATP 含量和儲備呼吸能力降低相關(guān) [ 93 ]。氧化磷酸化的減少最終導致組織細胞凋亡，并最終導致肌肉減少癥，這使得作者得出結(jié)論，線粒體 DNA 突變可能是導致肌肉減少癥的因果關(guān)系[ 93 ]。
幾項大規(guī)模研究表明，年齡從 17 歲到 91 歲不等的人類骨骼肌活檢樣本的年齡相關(guān)，線粒體呼吸能力顯著下降 [ 52 , 94 , 95 ]。一項研究表明，與成年人骨骼肌相比，老年人的線粒體氧容量下調(diào)了 50% [ 94 ]。氧化磷酸化能力下降可部分解釋為線粒體 DNA 突變的增加以及人類衰老骨骼肌中復合物 I 和 IV 亞基的顯著下調(diào)[ 9 , 96 – 99 ]。有人提出，衰老肌肉通過上調(diào)線粒體含量來補償較低的線粒體呼吸能力，以避免限制速率的 ATP 產(chǎn)生 [ 99 ]。因此，已證明衰老的骨骼肌中會出現(xiàn)含有異常線粒體積聚的破碎紅纖維 [ 100 ]。有人對不同年齡段人類的骨骼肌活檢樣本進行了研究，以了解破碎紅纖維的發(fā)生情況。研究證實，40 歲以下的受試者中破碎紅纖維極為罕見，而 40 至 50 歲之間的受試者中超過一半出現(xiàn)了破碎紅纖維，而 50 歲以上的受試者中幾乎所有出現(xiàn)了破碎紅纖維 [ 100 ]。對活檢樣本進行了復合物 IV 活性染色，結(jié)果表明，在 40 歲以下的受試者中，除個別異常值外，均未出現(xiàn)復合物 IV 陰性纖維。在 40 至 50 歲之間的受試者中，只有 21% 攜帶復合 IV 負纖維，而幾乎所有 50 歲以上的受試者都顯示復合 IV 負纖維 [ 100 ]。這表明，盡管細胞試圖通過上調(diào)線粒體含量來補償較低的線粒體呼吸能力，但這只有在 50 歲之前才有可能，復合 IV 負纖維的出現(xiàn)證明了這一點。
復合物 IV 負纖維被證實與線粒體 DNA 含量下降有關(guān) [ 100 ]。另一項研究也證實了這一點，該研究證實人類骨骼肌的線粒體 DNA 含量隨年齡增長而下降。該研究還確定了編碼復合物 IV 亞基的基因的核表達和線粒體表達隨年齡增長而下降，并且這種下降與線粒體 ATP 生成率的相應下降相關(guān)。綜合這些結(jié)果，作者認為線粒體功能下降可能導致老年人常見的身體機能低下 [ 9 ]。
8. 骨骼肌與體力活動
越來越多的證據(jù)表明，與年齡相關(guān)的肌肉力量損失是可以避免的，或者通過定期的耐力運動可以恢復肌肉力量 [ 97,101 ]。一些研究已經(jīng)調(diào)查了運動對衰老過程中線粒體代謝的影響。已經(jīng)證明，與活躍生活方式的人群相比，久坐生活方式的人群的骨骼肌線粒體 ATP 生成率隨著年齡的增長而顯著降低。有趣的是，在活躍組中，年輕人和老年人的儲備呼吸能力沒有差異 [ 97,102 ]。對健康年輕人（18-43 歲）和老年人（59-76 歲）的骨骼肌活檢的研究表明，線粒體 DNA 含量隨著年齡增長而下降 [ 97,101,103 ]。然而，盡管與年齡相關(guān)的衰退仍然存在，但與不活躍人群相比，活躍生活方式人群的線粒體 DNA 水平明顯較高[ 97,101 ]。此外，不活躍人群的 ADP 和 ATP 合酶無機磷酸鹽底物濃度明顯高于活躍人群，老年人的 ADP 和無機磷酸鹽底物濃度明顯高于年輕人，這表明與年齡和久坐的生活方式有關(guān) ， ATP 合酶活性降低[ 95,102 ]。另一項關(guān)于參與人體骨骼肌關(guān)鍵代謝過程的蛋白質(zhì)相對豐度的研究表明，在不活動的人中，參與氧化磷酸化的 16 種蛋白質(zhì)隨著年齡增長而顯著下降。在活動組中，只有復合物 IV 和氨基轉(zhuǎn)移酶的亞基在老年人中比年輕人少[ 97 ]。體育鍛煉也顯示出了立竿見影的效果。八名久坐不動的健康老年男性和女性接受了為期 12 周的運動訓練計劃。調(diào)查顯示，12 周的計劃后，骨骼肌線粒體 DNA 含量增加了 53%，復合物 I 到 IV 的 ETC 活性幾乎翻了一番，復合物 II 到 IV 的 ETC 活性增加了 62%。調(diào)查顯示，久坐的生活方式會導致肌肉減少癥。不過，通過定期的耐力鍛煉可以避免或逆轉(zhuǎn)與年齡有關(guān)的呼吸能力下降[ 101 ]。
9.?結(jié)論?
線粒體呼吸產(chǎn)生的 ATP 是許多組織中不可或缺的能量來源。許多細胞和組織在基礎(chǔ)水平上運作，只需要其總生物能量能力的一部分，從而允許儲備呼吸能力應對能量需求的突然激增。如果能量需求超過儲備呼吸能力所能提供的，細胞和受影響的組織就會面臨細胞死亡和器官衰竭的風險。儲備呼吸能力的下降會增加一系列通常與衰老相關(guān)的病理的發(fā)病率。正如以上所述，這在具有較高 mtDNA 突變率的小鼠模型 [ 15 , 16 , 93 ] 和遺傳性線粒體疾病 [ 8 ] 中得到了證實。mtDNA 突變僅影響 ETC 和 ATP 合酶的成分。如本文所述，特別是復合物 IV 的控制和效率的破壞會對氧化磷酸化的短期和長期調(diào)節(jié)劑產(chǎn)生重大影響，進而對儲備呼吸能力產(chǎn)生重大影響。
衰老會影響氧化磷酸化的大多數(shù)組成部分，氧化磷酸化是由與年齡相關(guān)的線粒體 DNA 下降和與年齡相關(guān)的核編碼亞基表達下降所介導的。在這兩個基因組中，已證實線粒體 DNA 最容易受到與年齡相關(guān)的突變和缺失積累的影響[ 57 ]。因此，包括大腦、心臟和骨骼肌在內(nèi)的組織容易發(fā)生與年齡相關(guān)的退化，同時導致氧化磷酸化的活性和控制喪失。
神經(jīng)組織是一種高度依賴氧化磷酸化的組織。事實證明，神經(jīng)元在放電時會使用高達 80% 的最大呼吸能力 [ 67 ]。在心臟組織中，儲備呼吸能力在心臟的急性和慢性應激期間起著關(guān)鍵作用。已證實多種心臟病會耗盡儲備呼吸能力，導致細胞死亡 [ 4 , 81 – 84 ]。在骨骼肌中，儲備呼吸能力的喪失與肌肉減少癥直接相關(guān) [ 93 ]。隨著與年齡相關(guān)的氧化磷酸化活性和控制的喪失，最大呼吸能力將以與年齡相關(guān)的方式下降。這會降低受影響組織的儲備呼吸能力，并使其對 ATP 需求的突然激增敏感。結(jié)果，組織中出現(xiàn)多種病癥的風險將會增加。
本文描述的三種長壽的有絲分裂后細胞類型，即神經(jīng)元、心臟細胞和骨骼肌細胞，細胞死亡和衰老可能是由于線粒體功能障礙或衰老導致儲備呼吸能力耗盡而引起的。這可能導致器官衰竭并產(chǎn)生致命后果。與心臟和大腦不同，已證實骨骼肌中氧化磷酸化的年齡相關(guān)性下降是可逆的 [ 101 ]。對此的一個有吸引力的解釋可能是，骨骼肌可以從含有完整線粒體的成體干細胞中再生，其再生程度比大腦和神經(jīng)元更大。
我想說的：
能量是一切生命活動的基石，這個基石如果在正常生命活動中存在缺陷，或為異常生命活動（比如腫瘤）作貢獻，有機體必然要加速走向衰敗和滅亡。
如果你對這個研究方向感興趣，務必要看看這個儲備呼吸能力的定義和實驗檢測方法，可詳細閱讀我們此前的幾篇關(guān)于細胞呼吸和Seahorse細胞代謝分析方面的推文以及此次推文的次條《線粒體儲備呼吸能力：非轉(zhuǎn)化細胞和癌細胞中的機制、調(diào)節(jié)和意義》：
②?有氧糖酵解是個奇怪的現(xiàn)象——看看文獻，跟DeepSeek聊聊
如需要用Seahorse細胞能量代謝分析儀檢測細胞OCR、ECAR，可以與19901610324（WeChat同號）聯(lián)系。
譯自文獻：
1.?Is There a Link between Mitochondrial Reserve Respiratory Capacity and Aging?
