第9章：抗原識別研究進(jìn)展 2021-07-26
導(dǎo)讀
本章主要關(guān)注抗原識別的過程以及參與這一過程的分子，這是理解免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵。編碼抗原識別分子的基因影響整個適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的功能。前幾章描述了各種抗原識別分子的結(jié)構(gòu)：B細(xì)胞受體和抗體(免疫球蛋白)、T細(xì)胞抗原受體(TCR)和主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子。還描述了抗體和TCRs多樣性的遺傳機制。免疫球蛋白(Igs)和TCRs基因多樣性的產(chǎn)生涉及類似的機制，主要是在暴露于抗原之前每個個體的基因片段的體細(xì)胞重組，與MHC I類和II類分子的多態(tài)性產(chǎn)生機制不同。作為一個整體，人類群體中存在許多替代(等位基因)，但個體承擔(dān)的數(shù)量有限。例如，有六種不同的MHC I類等位基因-人類白細(xì)胞抗原(HLA)A、B和C各兩個。第三至八章討論了抗原識別分子的各種三維形狀以及它們?nèi)绾闻c抗原相互作用。
重要結(jié)構(gòu)特征
免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域折疊
正如第四章所討論的，抗體分子的基本組成部分是由一個約110個氨基酸殘基組成的多肽鏈，折疊后形成反平行的β-折疊片狀結(jié)構(gòu)，并通過鏈內(nèi)二硫鍵保持其形狀。這種結(jié)構(gòu)域被其他幾種分子共享，統(tǒng)稱為免疫球蛋白超家族。超家族中的大多數(shù)分子都參與免疫系統(tǒng)的識別過程，如Ig、TCR、MHC I和II類分子、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)、CD4和CD8。還請注意，如圖9.1所示，免疫球蛋白超家族成員是如何擴展的；使這些分子能夠形成配對來連接免疫突觸。
抗原識別位點
正如前面5至8章學(xué)習(xí)中，幾種類型的抗原識別分子的X射線晶體分析表明，抗體中的抗原結(jié)合位點可以有很大不同，而細(xì)胞與MHC分子呈現(xiàn)的多肽相互作用的TCR位點往往是一個平面區(qū)域(見圖7.2)， 至少目前為止已分析的TCR可變區(qū)域是這樣。MHC I類和II類分子的多肽結(jié)合槽是由MHC分子多態(tài)結(jié)構(gòu)域的α螺旋區(qū)形成的。II類分子的凹槽是開放的，允許較長的多肽(大約9到30個氨基酸殘基)“懸掛”在凹槽上，而I類分子的凹槽是封閉的，只允許結(jié)合固定大小的多肽(大約8到11個殘基)。
對抗原識別分子的分子分析突出了B細(xì)胞受體或T細(xì)胞受體識別的根本區(qū)別：Ig直接與抗原結(jié)合，而T細(xì)胞受體與MHC分子呈遞的多肽抗原相互作用。B細(xì)胞受體的配體是單獨的抗原，T細(xì)胞受體的配體是多肽抗原-MHC分子復(fù)合物(見圖7.5)。
多樣性的產(chǎn)生
地球上已經(jīng)進(jìn)化出大量的微生物存在，它們都需要被人體的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)所識別。例如，1000種不同的微生物生活在腸道內(nèi)，另外200種微生物生活在皮膚上。即使是最簡單的生物體也會產(chǎn)生幾種不同的抗原，每種抗原都可能包含許多不同的潛在表位(識別位點)。
一些機制已進(jìn)化到產(chǎn)生各種各樣的抗原識別分子--能夠與抗原相互作用的完整系統(tǒng)。就MHC而言，MHC分子是多基因和多態(tài)的；也就是說，相似基因存在多個拷貝。例如，MHC I類位點HLA-A、HLA-B和HLA-C。在人類群體中，這些位點上也存在大量的等位基因。這就是多態(tài)性，即群體中一個位點上存在多個等位基因。MHC的多態(tài)多樣性是由基因轉(zhuǎn)換機制造成的，并不是Ig和TCR基因所使用的體細(xì)胞重組機制造成的?；蜣D(zhuǎn)換在免疫系統(tǒng)中并不廣泛發(fā)生， 這里不再進(jìn)一步解釋。
Ig和TCR基因極其多樣。同樣，就像MHC等位基因一樣--在接觸抗原之前就已經(jīng)存在--Ig和TCR基因在很大程度上先于接觸抗原。同樣地，酶參與了B和T細(xì)胞的基因片段重組：包括RAG-1和RAG-2在內(nèi)的V(D)J重組酶。這些酶在其他細(xì)胞中似乎不起作用。大多數(shù)Ig和TCR的多樣性是V區(qū)基因片段(如D到J，V到DJ，V到J)重組時產(chǎn)生的連接多樣性的結(jié)果。Table9.1中列出了導(dǎo)致Ig和TCR基因多樣性的各種遺傳機制。當(dāng)基因片段重組時，連接多樣性是由末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TDT)的插入和添加核苷酸造成的；這顯然是造成這種多樣性的主要因素(表9.2)。另一點值得強調(diào)的是，抗原免疫球蛋白結(jié)合位點在接觸抗原后有了廣泛的“優(yōu)化”，而TCR在抗原暴露后并沒有繼續(xù)變化(見表9.1)。
