不同的臨床試驗(yàn)，在研究目的、研究終點(diǎn)、數(shù)據(jù)分析以及結(jié)果解釋的等方面會(huì)有所不同。其中，研究終點(diǎn)和數(shù)據(jù)分析與SAS程序員緊密相關(guān)。

這篇文章介紹腫瘤臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)，以及生存數(shù)據(jù)。

對(duì)于腫瘤臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)，F(xiàn)DA有相關(guān)的指導(dǎo)原則（Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics | FDA），原則中介紹的腫瘤終點(diǎn)有5類：

1. Overall Survival（總生存期）
2. Endpoints Based on Tumor Assessments（基于腫瘤評(píng)估的終點(diǎn)）
3. Endpoints Involving Symptom Assessment（涉及癥狀評(píng)估的終點(diǎn)）
4. Blood or Body Fluid-Based Biomarkers（血液或體液生物標(biāo)志物）
5. Emerging Endpoints（新興終點(diǎn)）

在工作中，前兩類終點(diǎn)比較常見。

1. 腫瘤試驗(yàn)的研究終點(diǎn)

1.1 Overall Survival（總生存期）

總生存期定義為從隨機(jī)化到因任何原因死亡的時(shí)間，并且以意向治療人群為測(cè)量（Overall survival is defined as the time from randomization until death from any cause and is measured in the intent-to-treat population）。

所謂意向治療人群是指，受試者在隨機(jī)化分組后，不管是否完成試驗(yàn)，或不管是否接受該組的治療，都保留在原組進(jìn)行分析，這也就是所謂的Planned Treatment。

總生存被認(rèn)為是最可靠的腫瘤終點(diǎn)，當(dāng)進(jìn)行研究評(píng)估生存概率時(shí)，它通常是首選終點(diǎn)，也就是所謂的金標(biāo)準(zhǔn)。這是因?yàn)?，OS記錄的是死亡時(shí)間，這通常是精確，并且非常容易獲取。

這也反應(yīng)出OS的一個(gè)缺點(diǎn)，觀察到死亡結(jié)局，意味著需要長期隨訪。同時(shí)，長時(shí)間的隨訪也可能出現(xiàn)治療方法的變更，以及非腫瘤原因的死亡。

1.2 Endpoints Based on Tumor Assessments（基于腫瘤評(píng)估的終點(diǎn)）

在許多腫瘤研究中，影像學(xué)評(píng)估通常作為疾病的直接測(cè)量，同時(shí)也是臨床決策的依據(jù)。常見的影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，如RECIST v1.1, iRECIST等。下面簡單介紹，指導(dǎo)原則中提及的基于腫瘤評(píng)估的終點(diǎn)，更多內(nèi)容可以參閱原文。

1.2.1 DFS (Disease-Free Survival，無病生存期)

DFS定義為從隨機(jī)化到疾病復(fù)發(fā)或任何原因死亡的時(shí)間，該終點(diǎn)常用于手術(shù)或放療后的輔助治療。當(dāng)很大比例的患者通過化療達(dá)到完全緩解 (CR)時(shí)，DFS也可能是一個(gè)重要的終點(diǎn)。

1.2.2 ORR (Objective Response Rate，客觀緩解率)

ORR定義為在最短時(shí)間內(nèi)腫瘤大小減少規(guī)定量的患者比例。通常，F(xiàn)DA將ORR定義為部分緩解(PR)和完全緩解(CR)的總和，即達(dá)到PR或CR的患者比例。當(dāng)以這種方式定義時(shí)，ORR是藥物抗腫瘤活性的直接測(cè)量，可以在單臂研究中評(píng)估。

1.2.3 CR (Complete Response，完全緩解)

CR定義為沒有可檢測(cè)到的腫瘤證據(jù)。CR 通常通過影像學(xué)檢查（例如 CT 掃描）或組織病理學(xué)評(píng)估（例如，骨髓活檢或乳腺癌切除標(biāo)本）進(jìn)行測(cè)量。

目前我沒實(shí)際接觸過CR作為終點(diǎn)的研究，通常CR只作為其他終點(diǎn)的組成部分。

1.2.4 TTP (Time to Progression，至腫瘤進(jìn)展時(shí)間) and PFS(Progression-Free Survival，無進(jìn)展生存期)

TTP定義為從隨機(jī)化到腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，不包括死亡事件。PFS定義為從隨機(jī)化到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。因此，腫瘤進(jìn)展的精確定義非常重要，需要在試驗(yàn)方案中詳細(xì)說明。

與TTP相比，PFS是首選的申報(bào)終點(diǎn)。PFS包括死亡，因此可以更好地與總生存率相關(guān)。PFS假設(shè)死亡事件與腫瘤進(jìn)展隨機(jī)相關(guān)。

1.2.5 TTF (Time to Treatment Failure, 治療失敗時(shí)間)

TTF被定義為一個(gè)復(fù)合終點(diǎn)，用于測(cè)量從隨機(jī)化到停止治療的任何原因（包括疾病進(jìn)展，治療毒性和死亡）的時(shí)間。通常，不建議將TTF作為新分子實(shí)體藥物批準(zhǔn)的申報(bào)終點(diǎn)。

1.2.6 其他

除了指導(dǎo)原則中提及的基于腫瘤評(píng)估的終點(diǎn)，試驗(yàn)中可能還會(huì)有其他終點(diǎn)，例如DCR (Disease Control Rate)、TTR (Time to Response)、DOR (Duration of Response)等，具體含義參考試驗(yàn)方案和SAP。

1.3 余下終點(diǎn)

后3類終點(diǎn)，我接觸比較少，具體介紹可以直接參考指導(dǎo)原則。

2. 生存數(shù)據(jù)

2.1 什么是生存數(shù)據(jù)？

以上所提及的終點(diǎn)，大體分為兩類：一類是率，如ORR、DCR；另一類是與結(jié)局相關(guān)的時(shí)間，如OS、PFS。

后者被稱為生存時(shí)間，即終點(diǎn)事件與起始事件之間的時(shí)間間隔。收集到的生存時(shí)間數(shù)據(jù)，稱為生存數(shù)據(jù)，這類數(shù)據(jù)也被稱為time-to-event。

生存數(shù)據(jù)有兩種類型：完全數(shù)據(jù)(Complete Data) 和 截尾數(shù)據(jù) (刪失數(shù)據(jù)，Censored Data)。

• 完全數(shù)據(jù)，是指從事件開始到事件結(jié)束，觀察對(duì)象一直都處在觀察范圍內(nèi)，得到了從開始到結(jié)束的準(zhǔn)確時(shí)間（有始有終）。
• 截尾數(shù)據(jù)，是指在研究分析過程中由于某些原因，未能得到研究個(gè)體的準(zhǔn)確時(shí)間（有始無終）。

2.2 生存分析

關(guān)于率的分析，我們可以進(jìn)行可信區(qū)間的計(jì)算、樣本率的比較。單樣本率也可以進(jìn)行與總體率的比較，這也是ORR試用于單臂研究評(píng)估的原因。具體的SAS程序?qū)崿F(xiàn)，在之前有過介紹：

• SAS編程-Efficacy：如何生成樣本率的可信區(qū)間？
• SAS編程-Efficacy：如何進(jìn)行樣本率的比較？

關(guān)于生存數(shù)據(jù)的分析，我們稱為生存分析。生存分析的方法，按是否使用參數(shù)，一般分為3種：

1. 參數(shù)方法
2. 半?yún)?shù)方法
3. 非參數(shù)方法

關(guān)于參數(shù)方法，數(shù)據(jù)必須滿足相應(yīng)的分布。常見的參數(shù)模型有：指數(shù)分布模型、Weibull分布模型、對(duì)數(shù)正態(tài)分布模型、對(duì)數(shù)Logistic分布模型、Gamma分布模型。(現(xiàn)實(shí)中一般很難滿足)

關(guān)于半?yún)?shù)方法，是目前非常流行的生存分析方法，相對(duì)而言，半?yún)?shù)方法比參數(shù)方法靈活，比非參數(shù)方法更易解釋分析結(jié)果，常用的半?yún)?shù)模型為Cox模型。

關(guān)于非參數(shù)方法，當(dāng)數(shù)據(jù)沒有參數(shù)模型可以擬合時(shí)，通?？梢圆捎梅菂?shù)方法進(jìn)行生存分析。常用的非參數(shù)模型包括：壽命表分析和Kaplan-Meier方法。

常用的生存分析方法為，壽命表法、Kaplan-Meier法和Cox回歸法，后續(xù)相關(guān)文章會(huì)介紹如何使用SAS進(jìn)行實(shí)現(xiàn)。

總結(jié)

這篇文章介紹了，腫瘤臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)，以及腫瘤臨床試驗(yàn)中的分析數(shù)據(jù)——生存數(shù)據(jù)。后續(xù)會(huì)介紹生存分析的SAS實(shí)現(xiàn)。

注：

• 網(wǎng)盤下載：Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics | FDA
• 生存數(shù)據(jù)內(nèi)容來源于：丁香公開課 - 松哥醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)進(jìn)階實(shí)戰(zhàn)

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