腫瘤是目前除心血管疾病外危害人類健康的“頭號(hào)殺手”，全球范圍內(nèi)每年約有千萬(wàn)人死于癌癥，隨著人類生存環(huán)境的逐漸變化，現(xiàn)代人可謂“談癌色變”，但是否古代人就不會(huì)得癌癥呢？我們?cè)谶b遠(yuǎn)的170萬(wàn)年前的化石中發(fā)現(xiàn)過骨肉瘤樣本，在公元前1600年左右的古埃及歷史中找到了關(guān)于類似乳腺癌的記載。在公元前400年左右，我們發(fā)現(xiàn)西方醫(yī)學(xué)奠基人希波克拉底就已經(jīng)用 carcinos 來(lái)形容腫瘤。

從傳統(tǒng)醫(yī)療到現(xiàn)代技術(shù)，人類與腫瘤的斗爭(zhēng)史延續(xù)了數(shù)千年。幾個(gè)重要技術(shù)的出現(xiàn)，成為了腫瘤治療的里程碑。

1、手術(shù)

——開啟腫瘤治療的大門

19世紀(jì)末，約翰霍普金斯醫(yī)院 Halsted 提出了腫瘤根治術(shù)的概念，并完成了首例乳腺癌根治術(shù)，他相信，只要徹底清除腫瘤組織和腫瘤周邊組織就能挽救患者，使癌癥痊愈。此后一段時(shí)間，腫瘤根治術(shù)被當(dāng)時(shí)的醫(yī)師過度放大，并發(fā)展了超根治術(shù)，結(jié)果導(dǎo)致創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，且并不能改善治療效果。直到20世紀(jì)80年代開始，對(duì)惡性腫瘤的治療逐步轉(zhuǎn)向微創(chuàng)結(jié)合其他治療手段以實(shí)現(xiàn)保全功能的根治術(shù)。腫瘤外科手術(shù)的出現(xiàn)為腫瘤治療開啟了大門。

2、放化療

——腫瘤治療的第一次革命

19世紀(jì)末，X 射線和放射性元素的發(fā)現(xiàn)，為腫瘤放化療提供了基礎(chǔ)，放療的原理很簡(jiǎn)單，高能射線使細(xì)胞 DNA 電離損傷，細(xì)胞無(wú)法分裂，腫瘤細(xì)胞消亡。放療的主要優(yōu)勢(shì)是治療保守，能夠殺滅腫瘤，但不會(huì)致殘或者導(dǎo)致身體外觀的改變。同時(shí)能夠?qū)o(wú)法手術(shù)的部位進(jìn)行無(wú)死角的治療。由于放射線對(duì)正常細(xì)胞的危害，放療技術(shù)發(fā)展的主要路徑就是提升治療的比率，即腫瘤部位接受最佳劑量，正常組織器官不接受或只接受最低劑量。從二維傳統(tǒng)放療到三維適形放療，從調(diào)強(qiáng)放療到影像引導(dǎo)放療。放療技術(shù)逐漸向精準(zhǔn)放療發(fā)展。

圖1 螺旋斷層放療系統(tǒng)——拓姆刀

現(xiàn)代化療起源于二戰(zhàn)時(shí)期一個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)，德軍空襲導(dǎo)致芥子氣外泄，造成大量軍民死亡，后來(lái)在尸檢中發(fā)現(xiàn)，暴露于氮芥的人，其淋巴組織和骨髓生長(zhǎng)都受到抑制。在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)氮芥能有效抑制淋巴瘤生長(zhǎng)。從此開啟了化學(xué)藥物腫瘤治療的時(shí)代。從上世紀(jì)50年代的甲氨蝶呤，5氟尿嘧啶，6羥基嘌呤到60年代的長(zhǎng)春花堿、順鉑等以及后續(xù)從植物中發(fā)現(xiàn)的紫杉醇、喜樹堿等。大部分原理都為抑制 DNA 的合成，影響細(xì)胞的增殖分裂。因化學(xué)藥物會(huì)伴隨血液循環(huán)遍及全身大部分器官和組織。所以化療作為一種全身治療手段，對(duì)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的中晚期腫瘤也有較好的效果。但是對(duì)正常細(xì)胞的無(wú)差別殺傷，所造成較強(qiáng)副作用也是化療的弊端所在。為了盡可能的適應(yīng)每個(gè)患者的不同情況，有效抑制消滅腫瘤，最大程度減少化療產(chǎn)生的副作用?；熞寻l(fā)展為多種類別：根治性化療、姑息性化療、術(shù)后輔助化療、術(shù)前化療（新輔助化療）和腔內(nèi)化療等。

圖2 腫瘤化療

3、靶向藥

——腫瘤治療的第二次革命

早在1890年，就有癌癥是一種遺傳性疾病的猜想，直到1953年 Watson 和 Crick 提出的 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)開啟現(xiàn)代分子生物學(xué)的大門，隨后中心法則的建立，sanger 測(cè)序的出現(xiàn)，第一個(gè)人類癌基因?RAS?被發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)的基礎(chǔ)研究突飛猛進(jìn)。

靶向治療，是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

1997年，利妥昔單抗（抗 CD20 單克隆抗體）是獲準(zhǔn)治療腫瘤的第一個(gè)單克隆抗體靶向藥物。在電影《我不是藥神》中聞名的慢性髓性白血病靶向藥格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼）是獲準(zhǔn)治療腫瘤的第一個(gè)小分子靶向藥物。經(jīng)過20多年的發(fā)展，越來(lái)越多的腫瘤治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，如治療肺癌針對(duì) EGFR 靶點(diǎn)的阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼，針對(duì) BRAF 靶點(diǎn)的達(dá)帕菲尼、針對(duì) ALK 靶點(diǎn)的色瑞替尼、針對(duì) VEGF 靶點(diǎn)的貝伐珠單抗，治療乳腺癌針對(duì) CDK4/CDK6 靶點(diǎn)的帕博西尼，治療肝癌的索拉菲尼等等，目前已被批準(zhǔn)上市的腫瘤靶向藥數(shù)量已有近百種。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的普及，以及對(duì)腫瘤相關(guān)基因組數(shù)據(jù)庫(kù)的深入應(yīng)用，未來(lái)將會(huì)有更多的有效腫瘤治療新靶點(diǎn)被挖掘出來(lái)。

圖3 慢性髓性白血病靶向藥格列衛(wèi)

4、免疫治療

——腫瘤治療的第三次革命

20世紀(jì)初，德國(guó)科學(xué)家 Paul Ehrlich 提出了免疫監(jiān)視學(xué)說，認(rèn)為免疫系統(tǒng)可以遏制腫瘤的發(fā)生，免疫系統(tǒng)異常是腫瘤發(fā)生的重要原因之一，50年后，澳大利亞免疫學(xué)家 Macfarlane Burnet 和美國(guó)生物學(xué)家 Lewis Thomas 對(duì)這一理論做出了更深刻的闡述，該理論認(rèn)為免疫系統(tǒng)具有完備的監(jiān)視功能，能區(qū)分“自己”和“非己”，腫瘤中存在腫瘤抗原，能夠被淋巴細(xì)胞視為“非己”而清除，這為腫瘤免疫治療奠定了理論基礎(chǔ)。

2002年 RobertD Schreiber 等首次提出了腫瘤免疫編輯（Tumor Immunoediting）學(xué)說，系統(tǒng)闡述了癌癥和免疫系統(tǒng)之間的三階段關(guān)系。即“清除、均衡、逃逸”三個(gè)階段。通俗來(lái)講就是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的拉鋸過程，首先機(jī)體免疫通過多種途徑殺傷腫瘤細(xì)胞，當(dāng)某些腫瘤細(xì)胞不能被徹底殺死，將進(jìn)入一個(gè)長(zhǎng)期的拉鋸戰(zhàn)，腫瘤細(xì)胞在免疫系統(tǒng)的監(jiān)視下長(zhǎng)期存在，但并不致害。而經(jīng)過長(zhǎng)期的對(duì)峙，腫瘤細(xì)胞將發(fā)生生物學(xué)特性的“重塑”，免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷逐漸減弱，腫瘤細(xì)胞通過改變膜分子或免疫抑制分子，營(yíng)造免疫抑制微環(huán)境，從而使免疫細(xì)胞失能。

免疫逃逸的方式并不單一，主要通過以下幾個(gè)途徑

1、腫瘤細(xì)胞表達(dá) PD-L1 或 CTLA-4 等免疫抑制分子使 T 細(xì)胞喪失殺傷能力。

2、腫瘤釋放腫瘤抗原分子，與抗體形成復(fù)合物，通過抗體的 Fc 段與 NK 細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞的 Fc 受體結(jié)合，從而封閉 ADCC 效應(yīng)（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用）。

3、腫瘤細(xì)胞可以自分泌或旁分泌免疫抑制性細(xì)胞因子。

4、腫瘤局部微環(huán)境中包含多種抑制性細(xì)胞亞群，如：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、免疫細(xì)胞的臥底——腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞（DCreg）等。

5、腫瘤細(xì)胞低表達(dá) MHC 分子，抗原呈遞功能減弱。

圖4 ADCC 效應(yīng)

圖5 腫瘤免疫抑制

目前主要的腫瘤免疫療法也是基于此思路，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性，抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，目前應(yīng)用最廣泛的就包括單克隆抗體免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，如 PD-1 抑制藥物納武利尤單抗（O 藥），帕博利珠單抗（K藥），CTLA-4 抑制藥物伊匹單抗。過繼性細(xì)胞療法在近幾年逐漸走進(jìn)人們的視野，最具代表性的當(dāng)屬 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T Cell，嵌合抗原受體 T 細(xì)胞）療法，該技術(shù)通過基因修飾技術(shù)，將帶有特異性抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域及 T 細(xì)胞激活信號(hào)的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入 T 細(xì)胞，使 T 細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活，可以簡(jiǎn)單理解成人為的給正常 T 細(xì)胞加入（嵌合）特定抗原的受體，以使 T 細(xì)胞行使特異的殺傷功能。當(dāng)這個(gè)抗原為癌細(xì)胞表面的抗原時(shí)，T 細(xì)胞就可以特異的和癌癥細(xì)胞結(jié)合，從而通過細(xì)胞殺傷作用來(lái)對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷。激活后通過釋放穿孔素、顆粒酶素 B 等直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還通過釋放細(xì)胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶 T 細(xì)胞，從而獲得特異性的抗腫瘤長(zhǎng)效機(jī)制。?

圖6 CAR-T 治療原理

5、精準(zhǔn)醫(yī)療

——腫瘤治療的未來(lái)展望

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展以及靶向治療和免疫治療的普及，腫瘤的治療越來(lái)越趨向于精細(xì)化作業(yè)。不同的基因突變位點(diǎn)，不同的腫瘤微環(huán)境，都可能導(dǎo)致同一種腫瘤需要不同的藥物或者方法治療，例如肺癌的 EGFR 突變需要使用吉非替尼，而 ALK 重排則需要使用克唑替尼，這種個(gè)性化的治療模式需要更先進(jìn)的技術(shù)手段判斷腫瘤個(gè)體的異質(zhì)性，對(duì)腫瘤進(jìn)行更精細(xì)的分子分型，從而指導(dǎo)用藥和治療。另外就腫瘤異質(zhì)性的研究而言，也對(duì)科研人員提出了更高的要求。目前，拜登提出的癌癥登月計(jì)劃已經(jīng)重啟并由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所主導(dǎo)，計(jì)劃從時(shí)間—空間維度全面地在單細(xì)胞和空間分辨率上對(duì)腫瘤發(fā)展過程進(jìn)行闡述和總結(jié)，建立“人類腫瘤網(wǎng)絡(luò)圖譜”，從而為各類型腫瘤生成信息豐富的三維圖譜數(shù)據(jù)集。

圖7 腫瘤圖譜網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃對(duì)于單細(xì)胞及空間技術(shù)的應(yīng)用

參考資料：

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10. 腫瘤免疫（3）：免疫編輯假說。https: //www.qitaijk.cn/index.php/cms/show-1558.html；