霍亂弧菌
霍亂弧菌是一種天然的自由生活細(xì)菌，廣泛分布于水生環(huán)境以及人類宿主的環(huán)境中?；魜y弧菌是一種非侵入性腸道病原體；O1和O139血清群引起腹瀉病霍亂。首次報道的靶向真核細(xì)胞的T6SS毒素是VgrG-1，是一種能夠使宿主 細(xì) 胞 肌 動 蛋 白 共 價 交 聯(lián) 的 酶，此酶 與T6SS 依賴的巨噬細(xì)胞毒性密切相關(guān)。在霍亂弧菌被巨噬細(xì)胞吞噬后，VgrG 蛋白發(fā)揮作用，分泌酶使肌動蛋白共價交聯(lián)，破壞細(xì)胞骨架，從而使宿主巨噬細(xì)胞失去吞噬作用。不能產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的突變體缺乏分泌Hcp或感染變形蟲和哺乳動物巨噬細(xì)胞的能力。VgrG-1攜帶大的（395個氨基酸）C-末端延伸，與MARTX家族成員RtxA毒素的肌動蛋白交聯(lián)結(jié)構(gòu)域（ACD）具有同源性。VgrG-1在體外以Mg2+/Mn2+-ATP依賴性方式催化兩種G-肌動蛋白單體的共價交聯(lián)，并且體內(nèi)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和嬰兒小鼠收獲的腸中細(xì)胞溶質(zhì)肌動蛋白的大量交聯(lián)。肌動蛋白低聚物破壞肌動蛋白絲中正常的亞基間界面并阻止聚合。VgrG-1 ACD結(jié)構(gòu)域易位至吞噬細(xì)胞以損害其功能并導(dǎo)致細(xì)胞死亡，防止細(xì)菌從腸道清除。VgrG-1在ACD表面也具有類似于WH2結(jié)構(gòu)域的肌動蛋白結(jié)合基序（ABM）。該ACD-ABM抑制肌動蛋白成核，因為該基序可以結(jié)合和螯合肌動蛋白單體；該結(jié)合域?qū)τ贏CD介導(dǎo)的肌動蛋白交聯(lián)也是必不可少的。VgrG-1通過與VgrG-2和VgrG-3相互作用形成同源三聚體和異源三聚體復(fù)合物。
另一個值得注意的T6SS霍亂弧菌蛋白是毒力相關(guān)分泌蛋白X（VasX或VCA0020），編碼在hcp和vgrG-2下游的T6SS基因簇中。VasX在T6SS介導(dǎo)的毒力中起作用，通過依賴于肌動蛋白交聯(lián)的機(jī)制殺死變形蟲。VasX帶有一個N末端Pleckstrin同源性（PH）域，該域與膜脂質(zhì)結(jié)合，包括磷脂酸（PA）和每種磷脂酰肌醇磷酸酯（PIP）。由于在細(xì)菌中很少發(fā)現(xiàn)肌醇磷酸酯，因此VasX的PH結(jié)構(gòu)域可能在與宿主膜脂質(zhì)結(jié)合中起作用，并被認(rèn)為在脂質(zhì)雙層中形成孔。VasX還帶有一個名為MIX（六型效應(yīng)子的標(biāo)記）和一個C端大腸桿菌素結(jié)構(gòu)域的基序，對其分泌和T6SS組裝很重要。
蛋白水解弧菌
蛋白水解弧菌（Vibrio proteolyticus，Vpr）是一種海洋細(xì)菌，以前曾從黃帶病珊瑚中分離出來。通過分析Vpr分泌蛋白組鑒定了三種具有推定的抗真核活性的T6SS效應(yīng)子。Vpr01570包含一個N端MIX V域和一個C端CNF1（細(xì)胞毒性壞死因子1）脫酰胺酶域，該域靶向并激活Rho GTPases。在巨噬細(xì)胞中外源表達(dá)的Vpr01570誘導(dǎo)肌動蛋白細(xì)胞骨架重排，包括以T6SS依賴性方式在細(xì)胞頂部組裝收縮性肌動蛋白應(yīng)力纖維和褶皺。Vpr01570在酵母中表達(dá)時會誘導(dǎo)毒性，這些作用取決于CNF1結(jié)構(gòu)域。Vpr01580編碼在Vpr01570編碼基因旁邊，還含有MIX V結(jié)構(gòu)域；其同源蛋白具有細(xì)胞毒性并含有Rhs重復(fù)序列。Vpr00400與具有殺蟲活性的毒性蛋白Txp40的C末端結(jié)構(gòu)域同源。需要進(jìn)一步的研究來闡明Vpr01580和Vpr00400的作用。
大腸桿菌
腸出血性大腸桿菌（EHEC）是導(dǎo)致全世界血性腹瀉和溶血性尿毒癥綜合征爆發(fā)的人類腸道病原體。KatN與腸沙門氏菌的含Mn2+的過氧化氫酶KatN具有84%的同一性，KatN的比活性為268.3 U/mg蛋白。KatN有助于EHEC對體外氧化應(yīng)激的反應(yīng)；OxyR和RpoS參與KatN轉(zhuǎn)錄激活和H-NS（一種全球調(diào)節(jié)因子）的抑制。吞噬后，EHEC誘導(dǎo)T6SS的表達(dá)，易位的KatN通過水解和降低活性氧（ROS）水平，為細(xì)菌生長和進(jìn)一步感染提供理想的生態(tài)位，促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的存活
腸外致病性大腸桿菌（ExPEC）菌株可在非腸道部位引起尿路，血流，前列腺和其他感染，導(dǎo)致人類和其他動物的疾病。它們對人類公共健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，對食品安全構(gòu)成高風(fēng)險。豬ExPEC引起腦膜炎，肺炎，關(guān)節(jié)炎和敗血癥，并且是多藥耐藥性的。VgrG蛋白是核心成分和T6SS效應(yīng)子，除了其結(jié)構(gòu)成分作用外，還具有作為效應(yīng)子的多種功能。ExPEC VgrG1在細(xì)菌粘附，增殖中起作用，并且在逃避先天免疫應(yīng)答中起主要作用。在沒有VgrG1的情況下，小鼠血清IL-1β水平顯著降低。
假單胞菌
最具毒性的機(jī)會致病菌之一是銅綠假單胞菌，常見于土壤和水中以及植物和人類中。銅綠假單胞菌具有代謝功能，可引起癌癥，囊性纖維化和燒傷患者的各種嚴(yán)重機(jī)會性感染。銅綠假單胞菌基因組編碼三個進(jìn)化上不同的T6SS簇，H1-3-T6SS，它們同時表達(dá)，每個簇分泌一組可變的毒素。H1-T6SS靶向細(xì)菌，而H2-3-T6SS靶向細(xì)菌，也參與真核細(xì)胞的內(nèi)化。
Phospholipases D (PLDs) 磷脂酶D（PLD）僅在非常有限數(shù)量的原核生物中發(fā)現(xiàn)，但是當(dāng)存在時，它們通常在細(xì)菌發(fā)病機(jī)理中起作用。來自銅綠假單胞菌的122kDa蛋白質(zhì)PldA（Tle5a）與真核pLD具有高度同源性；該蛋白質(zhì)通過H2-T6SS分泌并通過其同源VgrG4b作為貨物效應(yīng)物遞送.PldA具有兩個HXKXXXXD催化基序并且其具有磷脂酶鈣調(diào)節(jié)體外活性。導(dǎo)致磷脂酰膽堿水解的PldA酶活性取決于催化組氨酸殘基（H855）。PldA可通過PLD活性通過PA積累誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，主要針對磷脂酰乙醇胺。
83 kDa蛋白PldB（Tle5b）是銅綠假單胞菌H2和H3-T6SS依賴性PLD效應(yīng)子，通過其同源VgrG5傳遞，能夠轉(zhuǎn)移到人上皮細(xì)胞中。PldB擁有兩個在毒性中起關(guān)鍵作用的HxKxxxD催化基序。PldA和PldB不具有同源性，表明它們通過趨同進(jìn)化發(fā)展了類似的功能。一項研究破譯了臨床分離株中編碼T6SS效應(yīng)子的基因的流行，發(fā)現(xiàn)在導(dǎo)致嚴(yán)重急性肺部感染和敗血癥的分離株中pldA的流行率增加。相反，所有分離株中pldB的患病率都很高。PldA和PldB不參與細(xì)菌粘附，但通過激活對細(xì)胞生長，增殖和程序性細(xì)胞死亡至關(guān)重要的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信號傳導(dǎo)途徑促進(jìn)宿主真核細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)侵襲。注射入上皮細(xì)胞后，PldA和PldB直接與Akt1和/或Akt2激酶相互作用，導(dǎo)致PI3K-Akt途徑的激活。實際上，絲氨酸473處的Akt磷酸化促進(jìn)了頂膜的重塑，其中富含磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）和肌動蛋白的突起使細(xì)菌進(jìn)入。
VgrG2b在假單胞菌基因組數(shù)據(jù)庫中存在的所有銅綠假單胞菌菌株中都是保守的。VgrG2b是一種113kDa的蛋白質(zhì)，含有與gp27和gp5噬菌體尾蛋白同源的保守VgrG結(jié)構(gòu)域，其后是功能未知的結(jié)構(gòu)域DUF2345，以及具有Zn2+依賴性金屬肽酶結(jié)構(gòu)域（LFIHEMTHVW）的C末端延伸。它是一種進(jìn)化的VgrG，具有作為分泌機(jī)制的結(jié)構(gòu)組分的雙重功能，并且是通過入侵宿主細(xì)胞所需的H2-T6SS易位的真正效應(yīng)子。VgrG2b注射先于內(nèi)化；其C-末端結(jié)構(gòu)域與α-和β-微管蛋白復(fù)合物以及γ-微管蛋白復(fù)合物如γ-微管蛋白小復(fù)合物（γTuSC）和γ-微管蛋白環(huán)復(fù)合物（γ-TuRC）參與微管成核。這種相互作用允許細(xì)菌攝入上皮細(xì)胞由肌動蛋白細(xì)胞骨架重排介導(dǎo)。包含殘基833-1019（PDB 6H56）的Vgr2b C-末端的晶體結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)金屬肽酶折疊。
Sana等（2016）提出了T6SS效應(yīng)物PldA，PldB和VgrG2b在銅綠假單胞菌內(nèi)化中相互作用的工作模型。首先，VgrG2b通過H2-T6SS易位，通過靶向微管網(wǎng)絡(luò)引起上皮細(xì)胞的極化，通過與γ-TuRC相互作用促進(jìn)膜上的微管成核。這些非徑向微管成核的新位點干擾微管依賴性貨物在細(xì)胞中的運輸，如PI3K。同時，PldA和PldB通過不同的H2和H3-T6SS易位，激活A(yù)kt，使肌動蛋白依賴性膜突出，使細(xì)菌內(nèi)化到上皮細(xì)胞。
另一種效應(yīng)物TplE含有真核PGAP1（糖基化后磷脂酰肌醇附著于蛋白質(zhì)1，post-glycosylphosphatidylinositol attachment to proteins 1）樣結(jié)構(gòu)域。TplE以H2-T6SS依賴性方式易位至上皮細(xì)胞并定位于宿主內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER），引起核周邊周圍ER的收縮。TplE磷脂酶活性不參與定位，但是破壞ER結(jié)構(gòu)是必需的。TplE誘導(dǎo)作為ER應(yīng)激生物標(biāo)志物的Bip和CHOP伴侶的上調(diào)并誘導(dǎo)XBP1 mRNA的剪接，表明TplE誘導(dǎo)的未折疊蛋白應(yīng)答依賴于IRE1α-XBP1信號傳導(dǎo)途徑。據(jù)報道，TplE遞送到人上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬通量。
克雷伯氏菌
肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是自然界中普遍存在的物種，是人類的腸道共生菌和機(jī)會性病原體。作為一種突出的醫(yī)院病原體，它可以引起廣泛的感染，包括尿路，呼吸道或血液感染，菌血癥和肝膿腫。由于經(jīng)常出現(xiàn)多種抗生素抗性分離株，肺炎克雷伯菌被認(rèn)為是全球公共衛(wèi)生問題。在肺炎克雷伯菌中，定義了三個不同的T6SS基因座，并且編碼PLD家族蛋白Pld1的基因位于VI型分泌系統(tǒng)基因座內(nèi)。Pld1是Tle5同源物，具有兩個保守的HxKxxxD基序，并在肺炎克雷伯菌毒力期間在肺炎小鼠模型中表達(dá)。pld1磷脂酶突變體在體內(nèi)強(qiáng)烈減毒，表明對肺炎克雷伯菌發(fā)病機(jī)制中的脂質(zhì)代謝有影響。
VgrG4編碼未知功能DUF2345的C端結(jié)構(gòu)域。VgrG4是細(xì)菌誘導(dǎo)的真菌病原體白色念珠菌和釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）殺死所必需的，暗示T6SS在真菌細(xì)胞的中毒中。DUF2345結(jié)構(gòu)域足以產(chǎn)生抗真核生物活性。
弗朗西斯菌
土拉弗朗西斯菌（Francisella tularensis）是已知的最具傳染性的細(xì)胞內(nèi)病原體之一。通過皮膚，粘膜或呼吸道或胃腸道進(jìn)入人體后，會引起tularemia，一種壞死性支氣管肺炎，導(dǎo)致敗血癥和死亡。由弗朗西斯菌致病島（FPI）編碼的T6SS對該細(xì)菌的毒力至關(guān)重要。相反，F(xiàn).tularensis subsp。novicida（F.novicida）在人體中具有低毒力，但在小鼠中具有高毒力，因此通常用作土拉菌病的實驗室模型。PdpC（致病性決定簇蛋白C）是在FPI內(nèi)編碼的156kDa蛋白，其有助于吞噬體逃逸，運輸至溶酶體和巨噬細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。PdpC在小鼠模型中的毒力中起作用，如ΔPdpC突變體所證明的，導(dǎo)致小鼠死亡率顯著降低，器官中細(xì)菌負(fù)荷相應(yīng)減少。需要PdpC來激活A(yù)IM2炎性體，并且ΔPdpC誘導(dǎo)較低水平的I型干擾素產(chǎn)生。
PdpD是FPI中編碼的蛋白質(zhì)；其輸出需要VgrG和PdpA。該效應(yīng)子有助于巨噬細(xì)胞內(nèi)生長和吞噬體破裂。PdpD也需要激活A(yù)IM2炎性體。
OpiA和OpiB由位于FPI外部的開放閱讀框編碼，最近被確定為T6SS底物。它們有助于細(xì)胞內(nèi)生長。在弗朗西斯菌之外沒有發(fā)現(xiàn)OpiA的同源物，并且計算機(jī)分析無法鑒定蛋白質(zhì)內(nèi)的特征性結(jié)構(gòu)域或基序。OpiB C末端與介導(dǎo)通常在真核蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域同源。OpiB N-末端構(gòu)成進(jìn)化上可塑的半胱氨酸蛋白酶。OpiA屬于渥曼青霉素抗性細(xì)菌PI3K酶家族，其成員存在于多種細(xì)胞內(nèi)病原體中。OpiA可以磷酸化PI而不是PIP2。OpiA以選擇性和高親和力方式結(jié)合磷脂酰肌醇3-磷酸[PI（3）P]，作為OpiA特異性募集到內(nèi)體膜的機(jī)制。OpiA作用于含有弗朗西斯菌的吞噬體，導(dǎo)致細(xì)菌從晚期內(nèi)體逃逸到感染細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。該蛋白質(zhì)易位到吞噬細(xì)胞中并降低TNF-α的水平，TNF-α是阻斷細(xì)胞內(nèi)復(fù)制所需的來自單核細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子。如使用雞胚感染模型所證明的，OpiA有助于土拉弗朗西斯菌的發(fā)病機(jī)理。
蛋白質(zhì)IglE（細(xì)胞內(nèi)生長基因座E）易位至巨噬細(xì)胞中。ΔiglE突變體在人巨噬細(xì)胞中具有較慢的細(xì)胞內(nèi)生長速率，表明該蛋白在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制中的作用。IglE與β-微管蛋白，pericentrin和微管組織中心相互作用。它抑制宿主細(xì)胞中基于動力蛋白的細(xì)胞內(nèi)運輸，使F.novicida逃脫與溶酶體的融合。
愛德華氏菌
遲緩愛德華氏菌感染多種宿主，包括魚類，鳥類，爬行動物和人類。在人類中，它引起腸道和腸外感染，主要是免疫系統(tǒng)受損的個體。魚類中的愛德華氏病是一種在全球水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中占主導(dǎo)地位的破壞性疾病，使其對漁業(yè)尤為重要（Zheng和Leung，2007）。EvpP（E。tarda毒力蛋白P）轉(zhuǎn)錄是鐵依賴性的。EvpP是一種20 kDa的蛋白質(zhì)，在其他細(xì)菌中不保守，并且不包含保守的結(jié)構(gòu)域或基序。它通過T6SS分泌，EvpP C末端與EvpV（Hcp同源物）相互作用。在體內(nèi)魚模型中，EvpP在增殖和感染中起作用。該毒素還介導(dǎo)綿羊紅細(xì)胞中的溶血活性，并有助于日本比目魚的粘液粘附和血清抗性。EvpP對于carp細(xì)胞上皮乳頭狀瘤的內(nèi)在化很重要。該蛋白在注射后位于膜中，并通過減少Jnk磷酸化和ASC寡聚化在NLRP3炎性體激活中具有抑制作用。據(jù)報道，ΔevpP誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣通量高于野生型E.tarda，表明evpP介導(dǎo)的Jnk ASC操作可以追溯到細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號傳導(dǎo)的上游
Edwardsiella ictaluri引起鯰魚的腸道敗血癥，是鯰魚養(yǎng)殖業(yè)中最重要的地方性傳染病。EvpP毒素參與鯰魚卵巢細(xì)胞中E.ictaluri的粘附和內(nèi)化。EvpP在存在氧化應(yīng)激和有限營養(yǎng)素的吞噬溶酶體中起生長調(diào)節(jié)作用，并且還有利于鯰魚前腎巨噬細(xì)胞的存活并增加細(xì)胞凋亡和壞死。
愛德華氏菌（Edwardsiella piscicida）含有豐富的水，可引起魚類，動物和人類的食物和水傳播感染。使用體內(nèi)斑馬魚幼蟲感染模型EvpP通過Jnk MAPK信號級聯(lián)抑制免疫細(xì)胞募集。EvpP降低cxcl8a（趨化因子配體8）和mmp13（基質(zhì)金屬肽酶13）轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)，表明EvpP在抑制嗜中性粒細(xì)胞募集中起作用。同時，EvpP還抑制Jnk-caspy炎性體和IL-1β表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞募集，從而促進(jìn)細(xì)菌定植。EvpP還能夠減少膜聯(lián)蛋白V的結(jié)合和參與凋亡的切割的半胱天冬酶-3的活化。該效應(yīng)子與核糖體蛋白S5（RPS5）相互作用，最有可能導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中凋亡相關(guān)途徑的下調(diào)。
伯克氏菌屬
伯克霍爾德氏菌（Burkholderia cenocepacia）在環(huán)境中廣泛存在，特別是在根際內(nèi)。B.cenocepacia也是一種機(jī)會性病原體，在囊性纖維化患者以及其他免疫功能低下的患者中引起慢性肺部感染（Loutet和Valvano，2010）。17 kDa蛋白TecA是負(fù)責(zé)體內(nèi)肌動蛋白破壞的非VgrG T6SS效應(yīng)子。TecA和其他細(xì)菌同源物帶有半胱氨酸蛋白酶樣催化三聯(lián)體，其通過使GTPase switch-I區(qū)域中的保守天冬酰胺脫酰胺而使Rho GTP酶失活。RhoA脫酰胺誘導(dǎo)Pyrin炎性體激活（Aubert等，2016）。
Burkholderia thailandensis是一種低毒力的土壤腐生菌。Burkholderia pseudomallei是類鼻疽病的致病因子，類鼻疽病是一種嚴(yán)重且通常致命的人類感染。這些被稱為Bptm組的物種編碼幾種T6SS，但VI型分泌系統(tǒng)5（T6SS-5）是哺乳動物感染模型中毒力所需的一種。VgrG-5是T6SS-5的底物，易位至巨噬細(xì)胞。VgrG-5 C末端結(jié)構(gòu)域參與介導(dǎo)小鼠多核巨細(xì)胞形成，膜融合和毒力。
沙雷氏菌
粘質(zhì)沙雷氏菌天然存在于土壤和水中。它與泌尿和呼吸道感染，心內(nèi)膜炎，骨髓炎，敗血癥，傷口感染，眼部感染和腦膜炎有關(guān)。Tfe1（T6SS抗真菌效應(yīng)物1）是抗真菌小T6SS毒素（20kDa），與野生型細(xì)菌相比，Tfe1編碼基因的缺失導(dǎo)致活白色念珠菌靶細(xì)胞的回收率增加四倍。Tfe1在白色念珠菌的出芽和絲狀形式中引起細(xì)胞變形和裂解。Tfe1抑制釀酒酵母的生長并誘導(dǎo)異常大的液泡和細(xì)胞裂解，證實了該效應(yīng)物的殺真菌作用。Tfe1中毒導(dǎo)致膜電位損失導(dǎo)致膜去極化，這不是由于孔形成，而是可能導(dǎo)致膜完整性喪失和細(xì)胞死亡。去除Tfe2（T6SS抗真菌效應(yīng)物2）編碼基因，導(dǎo)致對釀酒酵母或光滑念珠菌的活性幾乎完全喪失，并且對白色念珠菌的活性降低。Tfe2是一種小蛋白質(zhì)（26 kDa），當(dāng)在釀酒酵母中表達(dá)時，能夠抑制其生長。Tfe2中毒破壞營養(yǎng)攝取和氨基酸代謝并引起自噬。Tfe1和Tfe2作用于真菌細(xì)胞中的不同細(xì)胞靶標(biāo)。
氣單胞菌
嗜水氣單胞菌在淡水環(huán)境中很常見，并在魚類，爬行動物，兩棲動物和人類中引起疾病。它引起人類廣泛的感染（包括敗血癥，腦膜炎，心內(nèi)膜炎）和溫水魚類嚴(yán)重的運動性敗血癥。103kDa蛋白VgrG1由T6SS易位。VgrG1在其C-末端含有營養(yǎng)型殺蟲蛋白結(jié)構(gòu)域，具有肌動蛋白ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶活性。該效應(yīng)物改變肌動蛋白細(xì)胞骨架并誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡。
耶爾森氏菌
假結(jié)核耶爾森氏菌是一種腸道病原體，通常在環(huán)境中生長，可通過攝入受污染的食物或水傳播給哺乳動物宿主。它通常引起廣泛的胃腸疾病，從腸炎到腸系膜淋巴結(jié)炎。假結(jié)核耶爾森氏菌包含四個T6SS簇。T6SS-4分泌的底物YezP（耶爾森氏菌細(xì)胞外鋅結(jié)合蛋白）是Zn2+結(jié)合蛋白，其具有在加入細(xì)胞外環(huán)境時拯救T6SS突變體表現(xiàn)出的對氧化應(yīng)激的敏感性的能力。YezP在小鼠的毒力中起作用，但其對感染過程的貢獻(xiàn)需要進(jìn)一步研究。
一些抗真核生物效應(yīng)物作用的當(dāng)前模型的示意圖
（A）?Pseudomonas?通過誘導(dǎo)PI3K途徑，將結(jié)合Akt的PldA和PldB傳遞給細(xì)菌。VgrG2b通過與微管γ-TuRC復(fù)合體的成員相互作用使細(xì)菌內(nèi)化。TplE靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，誘導(dǎo)應(yīng)激和自噬。
（B） B.cenocepacia TecA是一種脫酰胺酶，通過脫酰胺Rho-GTPases破壞肌動蛋白細(xì)胞骨架，激活 Pyrin inflammasome
（C）V. cholerae進(jìn)化的VgrG1與肌動蛋白相互作用并交聯(lián)，導(dǎo)致有毒肌動蛋白寡聚體的積累并改變宿主細(xì)胞形態(tài)。VasX結(jié)合脂質(zhì)膜磷脂酸（PA），并被認(rèn)為在脂質(zhì)雙層中形成孔。V.proteolyticus Vpr01570含有激活Rho GTP酶的脫酰胺酶結(jié)構(gòu)域。
（D）F.tularensis?OpiA是一種能夠磷酸化磷脂酰肌醇（PI）并與磷脂酰肌醇三磷酸[PI(3)P]結(jié)合到內(nèi)膜的激酶。PdpC和PdpD激活A(yù)IM2炎癥體。
（E）E.tarda轉(zhuǎn)移EvpP，它通過減少Jnk磷酸化和ASC寡聚作用來調(diào)節(jié)鈣流量，并在NLRP3炎癥體中具有抑制作用；EvpP與核糖體蛋白S5相互作用負(fù)調(diào)控細(xì)胞凋亡。
(F) Enterohemorrhagic?E. coli?效應(yīng)因子KatN是一種過氧化氫酶，通過水解和降低活性氧（ROS）水平促進(jìn)巨噬細(xì)胞的存活。VgrG1由EXEC分泌，可改變IL-1β水平。
結(jié)論：
病原體的清除取決于在感染早期發(fā)生的宿主先天免疫反應(yīng)，其中巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞（macrophages and neutrophils）是必需的參與者。一旦進(jìn)入巨噬細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌就可以存在于液泡或胞質(zhì)溶膠中，這取決于它們的效應(yīng)機(jī)制，這有助于它們逃避宿主防御并繼續(xù)感染周期并復(fù)制?；【賳伟?，伯克霍爾德氏菌和氣單胞菌物種（Vibrio, Pseudomonas, Burkholderia?and?Aeromonas）以T6SS依賴性方式轉(zhuǎn)運毒素，導(dǎo)致對吞噬作用，炎性激活以及通過操縱肌動蛋白細(xì)胞骨架的細(xì)菌內(nèi)化的抗性。弧菌，假單胞菌和伯克霍爾德氏菌（Vibrio, Pseudomonas, and?Burkholderia）特別破壞宿主細(xì)胞細(xì)胞骨架，靶向肌動蛋白，盡管假單胞菌和弗朗西斯菌（Pseudomonas?and?Francisella?）效應(yīng)物靶向微管（microtubules）。對免疫途徑的干擾是T6SS依賴性效應(yīng)子實現(xiàn)的標(biāo)志性功能。伯克霍爾德氏菌，弧菌，弗朗西斯菌屬和愛德華氏菌（Burkholderia，Vibrio，F(xiàn)rancisella和Edwardsiella）注射與不同炎癥小體激活有關(guān)的毒素，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子的分泌。在這種情況下，炎性體的激活對于清除病原體可能很重要，這提示T6SS效應(yīng)子也可能具有抗毒因子的作用。
宿主防御的另一個重要機(jī)制是產(chǎn)生活性氧以根除細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌。大腸桿菌和耶爾森氏菌T6SS提供具有調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和保護(hù)病原體免受ROS和允許生長的能力的效應(yīng)物。最后，沙雷氏菌將效應(yīng)物遞送到真菌細(xì)胞中，引起質(zhì)膜去極化并破壞代謝，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
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