——這是最近幾十年來最重要的醫(yī)學發(fā)現之一。但在臨床上要利用這一發(fā)現來改善治療卻一直很難。位于得克薩斯州休斯敦的M.D.安德森癌癥中心（M.D. Anderson Cancer Centre）最近對2600名病人的研究顯示，基因分析僅讓其中6.4%的病人和某種專門針對其致病突變的藥物成功配對。這是因為引發(fā)癌癥的基因突變中僅有少數是常見的，因而對付它們的藥物也很少。而其他致病的基因突變種類繁多，卻都很罕見——罕見到沒有什么已知的治療方法，而且考慮到研發(fā)新藥的經濟成本，人們也不大可能去做。

這樣的現實，讓很多癌癥生物學家質疑用基于基因的方法來理解和治療癌癥有多少實際的用處。一些人甚至不單單是質疑，而是已另起爐灶。紐約哥倫比亞大學的安德烈·卡利法諾（Andrea Califano）就是其一。他觀察發(fā)現，對于同一種癌癥，不論引發(fā)癌癥的突變?yōu)楹危S持腫瘤存活的基因表達模式以及相關的蛋白質活動在不同的病人身上幾乎完全相同。以這一見解為出發(fā)點，人們可以用另一種方法尋找藥物研發(fā)的標靶。原則上，對引導癌細胞活動的少數蛋白質實施干擾，要比對最初引發(fā)癌癥的無數基因變異方式實施干擾更為容易。

為此，卡利法諾及其哥大同事馬里亞諾·阿爾瓦雷斯（Mariano Alvarez）在去年12月發(fā)表于《自然評論：癌癥》（Nature Reviews Cancer）的一篇論文中總結了十多年來的研究，試圖理解調控腫瘤的蛋白質如何組織運作。兩位博士將這種組織形式稱作“腫瘤建筑”（oncotecture）。

300因子俱樂部

要為一種癌癥勾畫“腫瘤建筑”藍圖，先要分析來自這種癌癥樣本細胞的基因表達圖譜。基因表達圖譜描繪了一個細胞的DNA中哪些基因是活躍的以及有多活躍。因為基因對蛋白質編碼，我們由此了解到細胞正在制造哪些蛋白質，以及制造了多少。這些蛋白質中有許多都參與調節(jié)細胞活動，包括細胞的生長和分裂（發(fā)生癌癥時這兩個過程都出了問題）。這是通過信號通路實現的，一個蛋白質改變了其他蛋白質的行為（有時是數百個或成千上萬個蛋白質），被改變的蛋白質繼而又改變了其他蛋白質，就這樣一直傳遞下去?？ɡㄖZ使用了一種名為信息論的數學分支來使這些復雜的數據變得可管理，從而描繪出一個細胞內的各種關聯(lián)。

他最重要的發(fā)現之一，是由此得到的網絡中存在著幾種“主調控因子”蛋白質，它們控制的其他蛋白質數量最多?？ɡㄖZ（其岳父是意大利專門打擊黑手黨的檢察官）把這些蛋白質比做有組織犯罪團伙的老大。他認為自己的工作就是找出這些蛋白質之間的聯(lián)系，就像偵探調查幫派來找出誰是老大那樣。

到目前為止，他已經分析了來自20,000個腫瘤樣本的數據，并為36種腫瘤描繪了網絡藍圖。他已經鑒定出了總共約300種蛋白質，在至少一種癌癥中可能充當主調控因子。它們在每種癌癥中被分成10到30種一組，可能共同控制了大部分的人類癌癥。

這項分析發(fā)現，主調控因子大多是影響基因轉錄的蛋白質。基因轉錄是把DNA中的信息復制到信使分子中（這些分子再把信息運送到細胞的蛋白質生成工廠）?？ɡㄖZ認為，制藥公司應該把注意力集中到這些主調控因子上，因為修改這些蛋白質活動的藥物很可能適用廣泛，這與專注基因變異的藥物截然不同。

他說，實際上，最佳靶點的選擇可能還會更少，因為在這些主調控因子中潛伏著少數“教父級”蛋白質。在安德森中心的戈登·米爾斯（Gordon Mills）看來，乳癌中的一種雌激素受體就是這樣一個“教父”。這種轉錄因子控制著許多基因的表達，因而如果用他莫昔芬（tamoxifen）等藥物令其失效，使其不能再操縱自己那部分網絡，效果會尤為顯著。米爾斯說，這帶來了“難以置信的結果”，而不論起先是什么基因變異引發(fā)了癌癥。他舉的第二個例子是布魯頓酪胺酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK），它調控各種B細胞腫瘤。

除了這些特定的活動之外，主調控因子就像糟糕的軟件程序一樣，還會制造出環(huán)路來作用于自身，因而一旦被激活就無法關閉。卡利法諾發(fā)現，在惡性前列腺癌中，名為FOXM1和CENPF的兩種蛋白質共同以這種方式促進了腫瘤的生長。在膠質母細胞瘤這種腦癌中，三種蛋白質協(xié)作啟動和維持了這種惡性腫瘤。而根據德州大學達拉斯西南醫(yī)療中心的約翰·明納（John Minna）的研究，在小細胞肺癌惡性腫瘤中，有兩種蛋白質扮演了特別重要的主調控角色。

不過，明納對這種瞄準主調控因子的方法態(tài)度審慎。他指出，首先，許多已知的或被懷疑為主調控因子的蛋白質屬于那類已被證明難以用藥物影響的蛋白質。其次，由卡利法諾的模型導出的主調控因子并非都已在實驗室中被證實了這種身份。需要更多實驗來驗證這些候選者中哪些確實是黑手黨，哪些是被冤枉的內線。

為此，幾項研究正在進行中。一項就在哥大展開，研究人員正在招募癌患志愿者，看看對其腫瘤中假設為主調控因子的蛋白質發(fā)起攻擊是否有效。實驗在細胞培養(yǎng)環(huán)境中進行，或將部分腫瘤移植到小鼠身上。如果這種方法確有效果，那么將表明攻擊主調控因子可以是治療癌癥的一種有效方法。

目前已經有了一些針對特定基因變異的藥物，調動免疫系統(tǒng)以對抗腫瘤的新藥也在涌現?，F在，轟炸主調控因子的藥物可以對人類最害怕的疾病發(fā)起第三種精確的分子攻擊。