對(duì)于許多晚期實(shí)體瘤患者來(lái)說(shuō)，在看到CAR-T細(xì)胞療法有效緩解血液系統(tǒng)腫瘤患者的病情時(shí)，需要新療法的心變得更加迫切。2024年，首款用于實(shí)體腫瘤的TIL療法終于獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，成為近年來(lái)最具潛力的實(shí)體瘤治療技術(shù)之一。

這款自20世紀(jì)就開(kāi)始探索的療法，利用腫瘤內(nèi)部的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)打擊。

這些細(xì)胞已經(jīng)成功識(shí)別并侵入腫瘤組織，但通常數(shù)量不足或被免疫抑制機(jī)制所限制。TIL細(xì)胞療法便是經(jīng)過(guò)體外擴(kuò)增這些細(xì)胞后回輸體內(nèi)，由于這些對(duì)腫瘤抗原非常熟悉，能夠識(shí)別多種腫瘤抗原，因此避免了CAR-T療法需要尋找單一靶點(diǎn)的局限性。

首款實(shí)體瘤TIL療法終獲FDA批準(zhǔn)

經(jīng)過(guò)多年努力，美國(guó)Iovance公司的TIL療法Amtagvi（Lifileucel）終于在2024年2月獲得FDA批準(zhǔn)上市。

這款療法在晚期黑色素瘤中的客觀緩解率（ORR）達(dá)到31.4%，更有令人鼓舞的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)：31.3%的響應(yīng)者在接受一次治療后緩解持續(xù)超過(guò)5年。

在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，Lifileucel也展現(xiàn)出突破性進(jìn)展，疾病控制率（DCR）高達(dá)71.8%，為這些難治患者提供了新的選擇。

TIL技術(shù)創(chuàng)新

傳統(tǒng)TIL療法存在生產(chǎn)周期長(zhǎng)、成本高、需要聯(lián)合大劑量IL-2注射，以及患者需要接受高強(qiáng)度清淋化療等挑戰(zhàn)。如今，國(guó)內(nèi)外多家生物科技公司正在通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新，讓TIL療法變得更安全、更有效、更可及。

在工藝上，非滋養(yǎng)細(xì)胞培養(yǎng)體系和全封閉自動(dòng)化生產(chǎn)提高了產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化程度和生產(chǎn)效率；

在技術(shù)上，基因編輯技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)一步增強(qiáng)了TIL細(xì)胞的抗腫瘤活性和持久性；

在臨床方案上，低強(qiáng)度清淋和低劑量IL-2甚至無(wú)IL-2方案的出現(xiàn)，顯著改善了患者的安全性和耐受性；

這些創(chuàng)新使得TIL療法正從“高度個(gè)性化的復(fù)雜治療”轉(zhuǎn)變?yōu)椤翱蓮?fù)制、可推廣、可負(fù)擔(dān)”的實(shí)體瘤免疫方案。

中國(guó)TIL療法突破

盡管中國(guó)TIL療法暫未有產(chǎn)品上市，但國(guó)內(nèi)企業(yè)通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新，正在實(shí)現(xiàn)“后來(lái)者居上”的跨越。

君賽生物的GC101是全球首款無(wú)需高強(qiáng)度清淋預(yù)處理、無(wú)需IL-2注射的TIL療法，顯著降低了治療毒副作用和醫(yī)療成本。

在臨床應(yīng)用中，GC101在晚期非小細(xì)胞肺癌中客觀緩解率達(dá)到41.7%，疾病控制率66.7%。

更令人振奮的是，一例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者經(jīng)GC101治療后，復(fù)發(fā)病灶完全清零，持續(xù)完全緩解已將近兩年。

圖片來(lái)源于君賽生物

華賽伯曼的FAST-TIL（HS-IT101）則攻克了傳統(tǒng)TIL生產(chǎn)周期長(zhǎng)的難題，將制備時(shí)間從常規(guī)的22-28天縮短至14天，并且樣本需求量大幅減少。

在晚期黑色素瘤患者中，F(xiàn)AST-TIL顯示出50%的客觀緩解率，療效優(yōu)于美國(guó)已上市同類產(chǎn)品。

圖片來(lái)源于華賽伯曼

沙礫生物的GT307采用CRISPR基因編輯技術(shù)，成為全球首個(gè)在“冷腫瘤”（免疫細(xì)胞浸潤(rùn)少的腫瘤）中顯示療效的TIL產(chǎn)品，旨在解決實(shí)體瘤治療中TIL在腫瘤微環(huán)境中易發(fā)生功能耗竭、持續(xù)性不足等關(guān)鍵瓶頸問(wèn)題。

百吉生物研發(fā)的BST02注射液是全球首個(gè)針對(duì)肝癌的臨床階段TIL產(chǎn)品，突破了傳統(tǒng)TIL藥物對(duì)距離和時(shí)間的限制，并且無(wú)需高劑量白介素-2（IL-2）輔助用藥。臨床試驗(yàn)顯示疾病控制率（DCR）高達(dá)100%，反應(yīng)最佳的患者肝臟多處靶病變減少了57.1%。

因此對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或缺乏有效治療方案的實(shí)體瘤患者，TIL療法可能是一條值得考慮的新路徑。

結(jié)語(yǔ)

目前，國(guó)內(nèi)多款TIL療法已進(jìn)入臨床階段，針對(duì)黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、頭頸部鱗癌等多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)正在積極開(kāi)展。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的晚期實(shí)體瘤患者，TIL療法可能是一個(gè)重要的選擇方向。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，TIL療法正朝著更安全、更有效、更可及的方向發(fā)展。TIL療法與PD-1抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用，正在探索中并已顯示出協(xié)同增效作用。未來(lái)幾年，我們將見(jiàn)證更多TIL產(chǎn)品上市，造福廣大實(shí)體瘤患者。