心血管疾病作為全球范圍內(nèi)導(dǎo)致人類死亡的首要原因之一，其發(fā)病與血脂異常密切相關(guān)，尤其是低密度脂蛋白膽固醇水平的升高，會(huì)顯著增加動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在 20 世紀(jì)后半葉，隨著人們生活方式的改變，高脂血癥的發(fā)病率逐年攀升，對(duì)安全、高效的降脂藥物需求愈發(fā)迫切。早期的降脂藥物如膽汁酸螯合劑、煙酸類藥物等，雖能在一定程度上降低血脂，但存在療效有限、副作用明顯（如胃腸道不適、皮膚潮紅等）以及服藥依從性差等問題，難以滿足臨床治療需求。1976 年，日本科學(xué)家遠(yuǎn)藤章首次從青霉菌屬真菌的培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了具有抑制膽固醇合成作用的化合物 ——?美伐他汀，開創(chuàng)了他汀類藥物研發(fā)的新紀(jì)元。

在美伐他汀之后，辛伐他汀、普伐他汀等他汀類藥物相繼研發(fā)成功并應(yīng)用于臨床，但這些藥物在降脂強(qiáng)度、藥代動(dòng)力學(xué)特性以及適用人群范圍等方面仍存在不足[1]。為了進(jìn)一步提升降脂效果、優(yōu)化藥物安全性和耐受性，輝瑞公司于 20 世紀(jì) 80 年代啟動(dòng)了新型他汀類藥物的研發(fā)項(xiàng)目，阿托伐他汀便是其中的代表性成果。經(jīng)過大量的臨床前研究和臨床試驗(yàn)，阿托伐他汀展現(xiàn)出了更強(qiáng)的降脂活性，能有效降低 LDL - C 水平達(dá) 40% - 60%，且在體內(nèi)半衰期較長，每日一次服藥即可維持穩(wěn)定的血藥濃度，患者依從性大幅提高。1996 年，阿托伐他汀首次在美國獲批上市，商品名為 “立普妥”，憑借其卓越的療效和良好的安全性，迅速成為全球降脂治療領(lǐng)域的主導(dǎo)藥物，也為后續(xù)他汀類藥物的研發(fā)和應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)[3] 。

合成路線

阿托伐他汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，包含多個(gè)手性中心，其合成過程需要精確控制反應(yīng)條件和立體選擇性，目前已發(fā)展出多條成熟的合成路線，以下主要介紹其中具有代表性的幾條：

一、以 2-(4 - 氟苯基)-2 - 溴 - 乙酸乙酯為起始原料

2-(4 - 氟苯基)-2 - 溴 - 乙酸乙酯與 3 - 氨基 - 1 - 丙醛縮乙二醇反應(yīng)生成 α- 氨基酯。該化合物與叔丁酰氯反應(yīng)后的產(chǎn)物脫酯與 3 - 苯基丙炔酰苯胺進(jìn)行 3+2 環(huán)加成反應(yīng)。再經(jīng)過脫保護(hù)得中間體 2 阿托伐他汀醛，2 再與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)引進(jìn)側(cè)鏈，經(jīng)過還原、水解等步驟，最后得到目標(biāo)化合物阿托伐他汀。這是在 第一次報(bào)道的外消旋阿托伐他汀的合成路線，另外在 3+2 環(huán)加成過程中會(huì)形成異構(gòu)體。[2]

二、以阿托伐他汀醛為起始原料

阿托伐他汀醛與 (S)-2 - 羥基 - 1，2，2 - 三苯基乙酸乙酯在鋰鋁氫的作用下不對(duì)稱地引進(jìn)了側(cè)鏈生成化合物 (R)-5-【2-(4 - 氟苯)-5 - 異丙基 - 3 - 苯基 - 4-(苯氨甲酰)-1 - 吡咯】-3 - 羥基戊酸 -【(S)-2 - 羥基 - 1，2，2 - 三氟苯】- 乙酯。再經(jīng)過還原等步驟最后形成有光學(xué)活性的阿托伐他汀內(nèi)酯化合物。該反應(yīng)的總收率為 84%[1]。該內(nèi)酯化合物可在堿性水解條件下生成所得目標(biāo)化合物阿托伐他汀鈣。

發(fā)展前景

除了傳統(tǒng)的降脂治療，近年來大量的臨床研究表明，阿托伐他汀還具有抗炎、抗氧化、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、改善血管內(nèi)皮功能等非降脂相關(guān)的心血管保護(hù)作用，這些作用使其在心血管疾病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮著更為重要的作用。例如，在糖尿病患者、高血壓患者、冠心病高危人群中，即使其 LDL - C 水平未顯著升高，長期服用小劑量阿托伐他汀也能顯著降低心血管事件如心肌梗死、腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

此外，阿托伐他汀在其他疾病領(lǐng)域的應(yīng)用也在不斷探索中，如在慢性腎病患者中，可通過降低血脂、減輕腎臟炎癥反應(yīng)，延緩腎功能惡化；在阿茲海默癥的研究中，有研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可能通過調(diào)節(jié)膽固醇代謝、抑制炎癥反應(yīng)等機(jī)制，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用，但目前相關(guān)研究仍處于臨床試驗(yàn)階段，其療效和安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著臨床研究的不斷深入，阿托伐他汀的臨床應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⒉粩嗤卣?，為更多疾病的治療提供新的選擇。

在未來的醫(yī)藥市場中，隨著市場需求的不斷增長、臨床應(yīng)用領(lǐng)域的不斷拓展、制劑技術(shù)的不斷創(chuàng)新以及生產(chǎn)工藝的持續(xù)優(yōu)化，阿托伐他汀將繼續(xù)在心血管疾病治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，為人類健康事業(yè)做出更大貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)

[1] 董亞琳，董衛(wèi)華 他汀類藥物的研究進(jìn)展 [期刊論文]- 中國新藥雜志 2003

[2] US4681893

[3] 方飛騰，李峻極 他汀類調(diào)血脂藥 [期刊論文]- 現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué) 2001 (11)