死亡起源（十五）—— 修復(fù)與再生
續(xù)上，死亡起源（十四）—— 衰老溯源和衰老故障
簡介：這篇文章的話題雖然是死亡， 但是， 這篇文章真正要討論的， 卻是“永生”， 或者， 是某種程度上的"永生”。
這篇文章我一直希望用一種科普的手法來寫，只是生命中的許多機制實在太復(fù)雜，很難用簡單的文字來描述。我知道，如果各位看官有耐心看到這里，就會發(fā)現(xiàn)，這篇文章的某些部分已經(jīng)開始變得有些象教科書一般的枯燥了，呵呵。不過，這篇文章中最枯燥的部分已經(jīng)快過去了，下面稍微復(fù)雜一些的，是細胞的自殺（凋亡），不過，如果看過前面部分關(guān)于“受體”和“激素”的介紹以后，其實也不難理解。細胞作為我們生命中的基本單位，它們的主動自殺行為，也是本文不可繞過的部分。
4.4 衰老與機體的自我修復(fù)
自古以來，關(guān)于衰老和死亡，一直有個被我們認(rèn)為是天經(jīng)地義的觀點：生命之所以會衰老和死亡，是各種損耗所致，這是自然規(guī)律。但是稍微想一下，就可以發(fā)現(xiàn)這里面有一個矛盾：生命既然可以被創(chuàng)造出來，它既然可以從一個受精卵演變成一個高度復(fù)雜的有機生命體，那么，在技術(shù)上講，生命如果要實現(xiàn)自我修復(fù)，將會是一件比創(chuàng)造它更加復(fù)雜的工作嗎？ 答案顯然是否定的，從技術(shù)上講，維修顯然要容易許多。這就好像維修一個航空發(fā)動機要遠比制造一個發(fā)動機簡單一般。許多航空發(fā)動機，經(jīng)過多年的維修和更換零部件之后，這臺發(fā)動機的所有零件可能都被更換了一遍，而屬于最初出廠發(fā)動機的部分，可能就只剩下這個發(fā)動機的銘牌上的那個序列號了（Serial Number）。而這臺發(fā)動雖經(jīng)過許多次翻修，其性能和可靠性卻可以和一臺全新的發(fā)動機相差無幾。
如上一章所述，我們知道了衰老過程中，也是會出現(xiàn)各種故障的，而且這些故障，都不能用消耗論來解釋。另外，基因和器官結(jié)構(gòu)都和我們非常接近的，才15歲就已經(jīng)衰老的狗，其實也暗示了這樣一點。由此，我們其實很快可以得出一個被我們所忽視，卻非常顯而易見的結(jié)論：衰老，似乎和時間并不完全相關(guān)，前面所觀察到的各種故障，表現(xiàn)出來的，更象是程序失控所導(dǎo)致的問題?；蛘?，如狗一般，它們的程序代碼中，壽命這個變量，暫時就是那樣設(shè)定的。
我們再思考一個問題，前面例子中提到的，可以“永生”的水螅，它們?yōu)槭裁纯梢宰龅健坝郎蹦兀看鸢甘牵?strong>它們體內(nèi)有大量的干細胞，它們也因此擁有幾乎無限的再生能力，它們強大的再生能力，是導(dǎo)致它們“永生”的關(guān)鍵。在水螅體內(nèi)，它們的觸角和足內(nèi)的分化細胞在被不斷剔除，被從體內(nèi)“游”來的新細胞代替，水螅的身體因此一直處在一個不斷被修復(fù)和更新的狀態(tài)。對于它們，要獲得衰老和死亡的能力，或許是需要增加額外的自殺機制的。和水螅類似的，壽命可以長達幾千年的許多大型喬木，它們的長壽，很大原因也是來自于它們體內(nèi)分生組織中的干細胞和強大的再生能力。
總之一句話，導(dǎo)致它們“永生”的一個關(guān)鍵因素，是來自于它們強大的再生能力。而且，事實上，如水螅般不會衰老的動物，還有許多。許多的動物，包括許多脊椎動物，都被歸類于“Negligible senescence” （衰老很不明顯/不會衰老），它們或許會死亡，但是，它們可能不會衰老——至少是衰老很不明顯，這個話題我們在文章后面會討論。
其實我們的機體也是一直在不斷地進行著再生和自我修復(fù)的，這點和水螅并無太大的不同。我們的組織和器官以及細胞，無時無刻不在進行著自我修復(fù)與更新以保證我們的生存。而且我們童年的身體也告訴我們，我們是有，或者曾經(jīng)有很強的自我修復(fù)和再生能力的。只不過成年后，我們的這種自我修復(fù)和再生能力被設(shè)定成有限的了。 我們之所以只進行有限的自我修復(fù)，或許只是因為我們曾經(jīng)是源自于水螅的“花”，而花本來就是要凋謝的。當(dāng)然，這或許還和哺乳動物的演化史有關(guān)。不過最終我們都受益于衰老和死亡機制，它使得我們的物種變得更加具有競爭優(yōu)勢。
事實上，如果有必要的話，許多動物所表現(xiàn)出來的自我修復(fù)和再生能力，也往往令我們嘆為觀止。 比如螃蟹和海星的斷肢再生；還有新陳代謝旺盛，不斷更新，似乎永遠不會衰老的可以活到140歲以上的龍蝦；具有超強再生能力，可以再生四肢、尾、爪、眼睛和各種內(nèi)部結(jié)構(gòu)的脊椎動物蠑螈；以及各種植物的再生、無性繁殖等等；以上這些，其實都在局部或者整體上打破了死亡的界限。我們也由此可以相信，所謂衰老和死亡的開關(guān)打開與關(guān)閉，肯定是和生物的再生能力相關(guān)的。
為了討論我們肌體的自我修復(fù)與再生能力，我們還需要更深入一些的討論——和我們同屬于脊椎動物的蠑螈將會是一個非常有趣的例子。其實可以再生的動物非常的多，只是，高級到如蠑螈這樣的脊椎動物卻不多。關(guān)于蠑螈的研究其實已經(jīng)進行了許多年，所以我們也因此獲得了不少關(guān)于它們機體修復(fù)的有趣的信息。
作為一種和我們相當(dāng)接近的脊椎生物，蠑螈表現(xiàn)出了令人驚嘆的再生能力，它們可以再生四肢、尾、爪、眼睛、甚至還包括脊髓和腦組織！我們知道，斷肢再生可不是一件簡單的事情，蠑螈的前肢幾乎與人類的手臂一樣復(fù)雜，它需要再生所有的骨骼，皮膚，肌肉，神經(jīng)，血管等等。還要記憶自己的形狀和位置，在合適的位置，恢復(fù)自己原來的模樣，并且還不留下疤痕。
圖63. 蠑螈的肢體被切除后，大概在40天內(nèi)，就可以再生出一個完美的，包括關(guān)節(jié)、血管、肌肉和神經(jīng)在內(nèi)的全新的肢體，而且，沒有疤痕
相信有人會說，蠑螈之所以有超強的再生能力，或許是因為它具有非常特別的，我們?nèi)祟悰]有的基因，有非常特別的機制，總之，它非常的特別，這種特別的機制，或許和我們?nèi)祟悷o關(guān)。真的是這樣子的嗎？我們先看看人類的例子。
早在1974年，研究者就發(fā)現(xiàn)了10歲左右的兒童，具有指端再生的能力[43]。他們被切斷的指端，往往是可以再生的，這樣的報道已經(jīng)累積有上千例。一個比較典型的例子，則是2005年，一個叫Lee Spievack 的60歲的老頭，他在一次玩航模飛機的時候，右手中指指端被螺旋槳切掉了2.5厘米長的一段。不過，大約4個禮拜后，他被切掉的指端，又長回來了[63]。這證明了老年人也是有相當(dāng)強的指端再生能力的?，F(xiàn)在的研究知道，要獲得指端的再生，還是有一個小技巧的，那就是，不能用手術(shù)縫合傷口處的皮膚，只需要簡單清創(chuàng)并包扎傷口即可。因為縫合后的皮膚會抑制這種再生能力。
人類的指端再生，雖然看起來沒有蠑螈那么神奇，不過，要實現(xiàn)這樣的再生能力，也是需要記憶斷肢的位置，并在斷肢部分，完整再生包括血管，皮膚，骨骼，神經(jīng)，肌肉，肌腱，甚至指甲等一系列組織的，整個過程，其實一點也不簡單。而且，和蠑螈再生類似的是，人類的指端再生，也沒有疤痕。我們的指端再生，和蠑螈最大的區(qū)別是，蠑螈可以再生出非常復(fù)雜而且完整的關(guān)節(jié)，而我們不能。
圖64. 2005年，一個叫Lee Spievack 的60歲的老頭,在中指指端被切除2.5厘米后，完美再生了包括血管，皮膚，骨骼，神經(jīng)，肌肉，甚至指甲在內(nèi)的指端
其實，對于蠑螈的強大的再生能力，這種咋看起來很神奇的事情，細想起來，卻也并非十分的特別。因為我們每一個人都是從一個受精卵開始，僅僅憑一個細胞，通過位置誘導(dǎo)分化的方式，就可以將自己的整個身體的3D架構(gòu)構(gòu)建出來。蠑螈的再生，只是修補一下自己，和我們的受精卵的神奇再造過程相比，似乎也算不了什么。
為了詳細討論蠑螈和我們的再生能力，我們以蠑螈的斷肢再生為例進行討論。作為比較，我們先討論一下人類胚胎的肢體生長過程。
在我們的胚胎發(fā)育過程中，我們的的四肢的發(fā)育，是從“肢體區(qū)”（limb field）開始的。我們大概在胚胎發(fā)育第四周的時候，“肢體區(qū)”這里會長出一個芽狀突起，也就是“肢芽”（limb bud），這其實和水螅的“出芽”生殖是蠻象的，只是這種出芽，不會長出一個新水螅，而是長出一個比水螅更復(fù)雜的，新的肢體（手或者足）。隨之，如下圖所示，這個“肢芽”會釋放一些信號，它會在肢芽的外端，誘導(dǎo)出一個叫頂端外胚層嵴（apical ectodermal ridge，AER） 的區(qū)域。這個AER區(qū)，則會成為誘導(dǎo)肢體生成的主要信號中心。和AER類似的，還會生成一個叫ZPA的信號產(chǎn)生區(qū)。
圖65. 胚胎發(fā)育過程中產(chǎn)生的“肢芽”。這個“肢芽”（limb bud）會釋放一些信號，它會在肢芽的外端，誘導(dǎo)出一個叫“頂端外胚層嵴”（apical ectodermal ridge，AER） 的區(qū)域。這個AER區(qū)，則會成為誘導(dǎo)肢體生成的主要信號中心。和AER類似的，還會生成一個叫ZPA的信號產(chǎn)生區(qū)
我們已經(jīng)知道，細胞是一個可以接受輸入信號和參數(shù)的“封裝對象”，因此，“肢芽”區(qū)的胚胎干細胞，可以接受AER區(qū)發(fā)出的信號。受這些信號的誘導(dǎo)，這些胚胎干細胞會生長、分裂、分化，生成包括骨骼，關(guān)節(jié)，肌肉，血管，神經(jīng)，皮膚等等在內(nèi)的一系列組織，最后長成一個完整的肢體。隨后，指頭（趾頭）間的蹼膜細胞，會有序的凋亡，消失。如果小孩生下來會出現(xiàn)所謂的“返祖現(xiàn)象”，手指間有蹼膜的話，那就是這段程序出現(xiàn)了故障了?？傊?，簡單說起來，我們胚胎時期的肢體發(fā)育，就是這么一個過程。這樣神奇的再造能力，想想都覺得很奇妙。而且，我們胚胎的發(fā)育過程所表現(xiàn)出的再生能力，一點也不比蠑螈的肢體再生能力差，不是嗎？
圖66.大概6周的胎兒，可以看出他已經(jīng)開始長出四肢了
大體了解人體胚胎的肢體發(fā)育過程后，那么我們再來看看，蠑螈在肢體斷裂后，它們的體內(nèi)又發(fā)生了什么。蠑螈在受傷后，傷口處很快就會被一層表皮細胞覆蓋，然后呢，幾天內(nèi)，表皮上就會形成一個被稱為“頂端上皮蓋”（apical epithelial cap）的覆蓋層，這個“頂端上皮蓋”對于蠑螈的再生非常重要，因為它是肢體再生的信號中心。這個信號中心會發(fā)出適當(dāng)?shù)男盘杹碚T導(dǎo)相關(guān)細胞生成相關(guān)的肢體組織。
當(dāng)然，蠑螈要實現(xiàn)肢體的再生，中間還有一個技巧，就是，蠑螈需要把體內(nèi)的已經(jīng)成熟的“體細胞”，通過“去分化”(dedifferentiation)程序，變成原始的（也可以說是“年輕的”）類似胚胎“干細胞”的狀態(tài)。這里稍微解釋一下：所謂的“干細胞”（Stem Cell）是一種未充分分化，尚不成熟的細胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞，因此它具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，也被稱為“萬用細胞”。而且根據(jù)《自然》雜志2009年7月的報道，蠑螈體內(nèi)的這些“去分化”的體細胞都能夠記住自己來源，然后移動到合適的位置，恢復(fù)自己所代表的那種體細胞[42]。可以將體細胞“去分化”成類似胚胎干細胞的狀態(tài)，是蠑螈可以實現(xiàn)再生的一個關(guān)鍵。
然后呢，再過一段時間，這些恢復(fù)到胚胎干細胞狀態(tài)的細胞群，會形成一個叫“芽基”（blastema）的組織，隨后，這些組織最后會慢慢長成一個肢體。
現(xiàn)在，我們將蠑螈的再生過程，和人類的胚胎發(fā)育中，肢體的生長過程比較一下，我們會發(fā)現(xiàn)什么？它們非常的接近，不是嗎？他們都有一個信號中心，都是受到信號中心誘導(dǎo)而發(fā)育的。而且，2007年9月，加州大學(xué)一個研究團隊發(fā)表在《Science Direct》的一篇文章[64]，則告訴我們，蠑螈再生過程中的“芽基”（blastema）細胞，和胚胎發(fā)育過程中的“肢芽”（limb bud）細胞，是相同的。這揭示了，蠑螈的再生過程，只是重演了胚胎發(fā)育形成四肢的過程。
圖67.蠑螈肢體再生過程。圖片來自2008年5月，臺灣版的《科學(xué)美國人》（臺灣譯作《科學(xué)人》）
這意味著什么呢？這意味著，我們的DNA里面，也有蠑螈再生過程中，由“芽基”到肢體再生所需要的那段代碼，因為我們都需要經(jīng)歷胚胎發(fā)育的過程，我們必然擁有這段代碼。而且，雖然沒有詳細的關(guān)于我們指端再生的研究報告，畢竟我們不能切斷人的手指來做研究，但是，我相信，人類的指端再生過程，很可能也經(jīng)歷了蠑螈再生過程中所經(jīng)歷的體細胞的“去分化”過程。
其實科學(xué)發(fā)展到今天，要實現(xiàn)體細胞的“去分化”，并不是一件多么困難的事情。一個最簡單的辦法，便是將一個體細胞與去核卵細胞融合，通過卵子來誘導(dǎo)體細胞去分化，使它變成胚胎多能干細胞，并且可以將它重新演變成為一個全新的生命，這就是著名的“克隆”技術(shù)了。世界上第一只克隆羊“多莉”（Dolly)誕生于20年前的1996年7月5日。更進一步的是，在2009年，由中科院動物研究所周琪研究員和曾凡一領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，將小鼠身上的“體細胞”，用轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)的方法，得到了“iPS細胞”（“誘導(dǎo)多能干細胞”），他們將iPS細胞植入子宮，先后育出27只小黑鼠。在世界上首次證明，iPS細胞具有與胚胎干細胞相似的全能性，能發(fā)育成一個完整的生命體。該項成果在國際權(quán)威雜志《自然》上發(fā)表后引起國內(nèi)外強烈的反響，被美國《時代》周刊評為2009年世界十大醫(yī)學(xué)突破之一，并入選2009年中國基礎(chǔ)研究十大新聞。
圖68. 克隆羊Dolly和她的第一只小羊Bonnie. （1998）
圖69. 周琪和曾凡一團隊的iPS細胞克隆鼠“小小” （2009）
上面的研究告訴我們，我們的體細胞和多能干細胞之間并沒有什么無法逾越的鴻溝。它們之間的關(guān)系，就仿佛是蜜蜂的蜂后與工蜂一樣，原本就是同一樣?xùn)|西，它們之間是可以互相轉(zhuǎn)化，可以相互誘導(dǎo)或者分化轉(zhuǎn)變的。而且，如果我們再考慮到生殖細胞的“永生”的特點（我們都是生殖細胞億萬年不斷分裂的結(jié)果），體細胞被抑制的“永生”能力，也就呼之欲出了。事實上，曾一凡和她的合作者們，已經(jīng)成功了培育出了多代老鼠，而且這些老鼠是可以正常生育的，和有諸多缺陷的多莉羊不同的是，它們后代暫時也沒有發(fā)現(xiàn)可見的異常。以上這些都實際上成功的打破了體細胞的分裂限制，實現(xiàn)了現(xiàn)實意義上的“永生”。
關(guān)于我們體細胞的“永生”能力，我們還可以通過觀察體細胞的一種極端情況看出，那就是癌細胞。癌細胞其實是一種非常有趣的細胞............
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