VEGF signaling pathway [VEGF信號通路]

第一個層面
1.VEGF：血管內皮生長因子，VEGF是一種分子量大小為40-45kDa的促血管生成因子家族，英文全稱Vascular Endothelial Growth Factors。VEGF在1983年被發(fā)現(xiàn)的，1989年VEGF蛋白首次被分離，且其在血管生成過程中的作用機制也被發(fā)現(xiàn)。又稱血管通透因子（vascular permeability factor，VPF）是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，具有促進血管通透性增加、細胞外基質變性、血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用。
2.VEGF家族基因：血管內皮生長因子是一個家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子（PGF）。通常VEGF即VEGF-A。VEGF-A可促進新生血管形成和使血管通透性增加，VEGF-B在非新生血管形成的腫瘤中起作用，VEGF-C和VEGF-D在癌組織的新生血管和新生淋巴管的形成過程中起作用，VEGF-E也是一種潛在的新生血管形成因子，PGF促進新生血管形成，使血管通透性增加，在實驗性脈絡膜新生血管中PGF的表達明顯增高。
3.受體：與血管內皮生長因子進行特異性結合的高親和力受體稱為血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），主要分為3類VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。VEGFR-1和VEGFR-2主要分布在腫瘤血管內皮表面，調節(jié)腫瘤血管的生成；VEGFR-3主要分布在淋巴內皮表面，調節(jié)腫瘤淋巴管的生成。
3.生物學功能
3.1 促進內皮細胞增生VEGF是一種血管內皮細胞的特異性有絲分裂原，在體外可促進血管內皮細胞的生長，在體內可誘導血管增生。尤其是在低氧環(huán)境下，VEGF與內皮細胞膜上VEGF受體結合，引起受體的自身磷酸化，從而激活有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK），實現(xiàn)VEGF的有絲分裂原特性，誘導內皮細胞增生。
3.2 促進血管增生在低氧環(huán)境下，VEGF通過提高血漿酶原活化因子（PA）和血漿酶原活化因子抑制因子-l（PAI-1）的mRNA表達，來提高血漿酶原活化因子的活性，促進細胞外蛋白水解，進而促進新生毛細血管的形成。
3.3 增加血管通透性VEGF是最強的可增加血管通透性的物質之一，是通過細胞小囊泡器來實現(xiàn)的。其特點是作用迅速、持續(xù)時間短。
3.4 改變細胞外基質在低氧環(huán)境下，VEGF可以誘導血漿蛋白溶酶原激活物和血漿溶酶原激活物抑制劑-1，以及基質膠原酶、誘導組織因子等在內皮細胞的表達，激發(fā)V3因子從內皮細胞中釋放出來，從而改變細胞外基質，使其更易于血管生長。

第二個層面
現(xiàn)在有很多證據表明VEGFR-2是內皮細胞中VEGF驅動反應的主要介質，它被認為是生理和病理血管生成中的關鍵信號轉導器。VEGF與VEGFR-2的結合導致一系列不同的信號通路，導致參與介導內皮細胞增殖和遷移并促進其存活和血管通透性的基因上調。例如，VEGF與VEGFR-2 的結合導致受體二聚化，隨后PLCgamma;PKC-Raf激酶-MEK-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑的細胞內激活和隨后 DNA 合成和細胞的起始生長，而磷脂酰肌醇3'-激酶(PI3K)-Akt通路的激活導致內皮細胞存活率增加。 PI3K、FAK 和 p38 MAPK的激活與細胞遷移信號傳導有關。