原料藥企業(yè)易地搬遷合規(guī)性探討
近年來，隨著生態(tài)環(huán)境保護(hù)力度不斷加強(qiáng)，很多原料藥企業(yè)重新選址異地搬遷，生產(chǎn)地址變更越來越普遍，原料藥企業(yè)因地址變更關(guān)聯(lián)到登記人變更成為企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)面臨的新課題。
原料藥按照藥品進(jìn)行管理，并實(shí)行關(guān)聯(lián)審評登記制度，新修訂的《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》都未規(guī)定原料藥以地搬遷后，登記號轉(zhuǎn)讓轉(zhuǎn)移的法規(guī)路徑。2020年版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第42條第三款強(qiáng)調(diào)：“經(jīng)批準(zhǔn)或者通過關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥應(yīng)當(dāng)自行生產(chǎn)，不得再行委托他人生產(chǎn)”?？梢?，原料藥未放開持有人制度，目前原料藥實(shí)行登記備案制度。
那么，如何正確理解法規(guī)，破解原料藥登記人變更轉(zhuǎn)移的困境，盤活原料藥登記號，從根本上解決制約原料藥異地搬遷后可能產(chǎn)生的法規(guī)困境呢？

轉(zhuǎn)移路徑設(shè)想
某原料藥企業(yè)因?yàn)榄h(huán)保壓力，跨省搬遷至異地新建了原料藥生產(chǎn)車間和生產(chǎn)線，準(zhǔn)備將母公司持有的20個(gè)原料藥轉(zhuǎn)移至子公司新地址進(jìn)行生產(chǎn)，企業(yè)設(shè)想了三條路徑。
路徑1：通過持有人制度，將原料藥轉(zhuǎn)移到子公司。2016年6月6日，國務(wù)院辦公廳發(fā)布了《國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可支持有人制度試點(diǎn)方案的通知》（國辦發(fā)2016第41號），按照2016年9月29日原食藥監(jiān)總局發(fā)布《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案政策解讀二》，其中第一天明確：試點(diǎn)藥品范圍包括相應(yīng)類別或者情形的原料藥?？梢岳斫鉃樵纤幰材軋?zhí)行上市許可持有人制度。母公司可以通過申請生產(chǎn)許可證B證，子公司申請生產(chǎn)許可證C證，將母公司持有的原料藥委托給子公司生產(chǎn)。再對母公司原料藥的持有人和生產(chǎn)地址進(jìn)行變更，變更為子公司的新生產(chǎn)地址，完成原料藥轉(zhuǎn)移。

路徑2：通過新增生產(chǎn)地址，將原料藥轉(zhuǎn)移到子公司。按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》和《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對母公司和子公司生產(chǎn)同一品種的原料藥進(jìn)行研究驗(yàn)證，比較新舊場地生產(chǎn)工藝情況（含設(shè)備和工藝），進(jìn)行新舊生產(chǎn)地址原料藥質(zhì)量對比研究，對變更后3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。確保關(guān)鍵理化性質(zhì)和雜質(zhì)譜等保持一致。對變更后1批原料藥進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察。提供3個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品比較，變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。匯總變更前后處方、工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致的研究資料，提交藥監(jiān)局進(jìn)行生產(chǎn)許可證新增生產(chǎn)地址的變更，完成新地址車間的GMP符合性檢查后，子公司僅作為母公司的一個(gè)新車間，再啟動(dòng)原料藥登記號變更地址轉(zhuǎn)移。
路徑3：通過重新提交原料藥登記申請，子公司獲得新的原料藥登記號。子公司向省藥監(jiān)局申請取得《藥品生產(chǎn)許可證》，成為原料藥生產(chǎn)企業(yè)獨(dú)立法人，按照《藥品注冊管理辦法》對母公司的原料藥重新進(jìn)行注冊申報(bào)，完成實(shí)驗(yàn)室小試、中試、工業(yè)化生產(chǎn)三個(gè)階段，進(jìn)行連續(xù)3個(gè)批次的驗(yàn)證、質(zhì)量研究、分析方法驗(yàn)證、結(jié)構(gòu)確證，清潔驗(yàn)證等，6個(gè)月穩(wěn)定性考察研究后，提交注冊申報(bào)資料，獲得原料藥新登記備案號。
新增地址是否可行？
筆者同意第二、三種申報(bào)路徑，原料藥生產(chǎn)企業(yè)可以通過新增生產(chǎn)地址進(jìn)行原料藥變更轉(zhuǎn)移，也可以在新增地址上重新注冊申報(bào)原料藥。理由如下：
第一：《國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知》（國發(fā)辦2016第41號）截至?xí)r間2019年11月4日，依據(jù)該文件進(jìn)行原料藥持有人申報(bào)不可行。2019年修訂《藥品管理法》第30條對持有人的定義為：“藥品上市許可持有人是指取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等”。2020版《藥品注冊管理辦法》第44條明確，化學(xué)原料藥只發(fā)化學(xué)原料藥批準(zhǔn)通知書，沒有藥品注冊證。況且《藥品管理法》有關(guān)“藥品”的定義種不再包含“原料藥”，但原料藥讓然按照藥品管理，應(yīng)當(dāng)遵守《藥品管理法》的規(guī)定，原料藥不屬于藥品，不實(shí)行藥品上市許可持有人制度。通過化學(xué)原料藥持有人的路徑轉(zhuǎn)移原料藥明顯走不通。

第三、按照相關(guān)法律規(guī)定，藥品上市后的生產(chǎn)場地可以進(jìn)行改變或新增。根據(jù)新《藥品生監(jiān)督管理辦法》第16條，藥品上市后發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更，只需要向省級藥品監(jiān)督管理部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》申請；第14條對具體程序進(jìn)行了細(xì)化明確，《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，由省級藥品監(jiān)督管理部門直接在變更系統(tǒng)中更新藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件上的藥品生產(chǎn)場地變更信息?！端幤飞鲜泻笞兏芾磙k法（試行）》也單獨(dú)設(shè)置第二節(jié)藥品生產(chǎn)場地變更管理章節(jié)共5條款，進(jìn)一步明確和規(guī)范藥品上市后藥品生產(chǎn)場地變更管理。可見，原料藥新增生產(chǎn)場地的路徑可行。