編者按：
HBV感染仍是全球公共衛(wèi)生的主要威脅，當(dāng)感染發(fā)生在嬰兒期時(shí)，慢性化率高達(dá)90%。多項(xiàng)證據(jù)表明，年齡對(duì)HBV感染的疾病進(jìn)展和治療結(jié)局有顯著影響，早期開(kāi)始抗病毒治療的慢乙肝兒童更有可能獲得臨床治愈，且基于聚乙二醇干擾素α的治療策略可獲得更高的臨床治愈率。
來(lái)自中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院的彭松緒教授團(tuán)隊(duì)在Alimentary Pharmacology & Therapeutics發(fā)表成果，探討了慢乙肝兒童開(kāi)始抗病毒治療時(shí)的年齡與臨床療效的關(guān)系，結(jié)果顯示：慢乙肝兒童接受抗病毒治療后HBsAg清除率、HBeAg清除率和HBV DNA檢測(cè)不到的比例較高，且年齡越小療效越好，1 - 3歲患兒的累積HBsAg清除率可超90%。開(kāi)始治療時(shí)的年齡可預(yù)測(cè)患兒的HBsAg清除和HBeAg清除，3歲前開(kāi)始抗病毒治療的患兒更易獲得HBsAg清除、HBeAg清除。
研究方法：
這是一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，于2013年2月至2022年2月在湖南省兒童醫(yī)院肝病中心連續(xù)招募了感染HBV超過(guò)6個(gè)月的初治慢乙肝兒童（年齡< 18歲），開(kāi)始接受干擾素α/聚乙二醇干擾素α或恩替卡韋單藥治療或兩者聯(lián)合治療。隨訪(fǎng)時(shí)間不能小于12個(gè)月。患者維持不定期的干擾素α/聚乙二醇干擾素α治療，每3 - 6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，如果有臨床指征會(huì)更頻繁。
根據(jù)開(kāi)始治療時(shí)的年齡分為3組：1 - 3歲組，4 - 6歲組和7 - 17歲組。主要結(jié)局為HBsAg清除，次要結(jié)局包括HBeAg清除和HBV DNA檢測(cè)不到。
患者特征：
最終納入306例患兒，其中65.4%（200例）為男性，94.8%（290例）接受基于干擾素α/聚乙二醇干擾素α的治療（聯(lián)合恩替卡韋245例，單藥45例）。平均年齡為4.99歲，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為26（17, 42）個(gè)月。1 - 3歲組、4 - 6歲組、7 - 17歲組分別有139例，79例，88例。
1 - 3歲組在基線(xiàn)時(shí)HBV DNA水平最高，F(xiàn)IB-4 < 1.45的比例也最高。這3組在隨訪(fǎng)時(shí)間、性別、基線(xiàn)HBsAg水平、HBeAg狀態(tài)、ALT、AST和治療方案方面均無(wú)顯著差異。
表1：慢乙肝兒童的基線(xiàn)特征
研究結(jié)果：
01、1 - 3歲慢乙肝兒童的累積HBsAg清除率超90%
中位隨訪(fǎng)時(shí)間（IQR）為26（17,42）個(gè)月，1 - 3歲組、4 - 6歲組和7 - 17歲組的HBsAg清除率分別為62.6%、41.7%、17.0%（p < 0.01），HBeAg清除率分別為68.4%、56.1%和47.0%（p < 0.05），HBV DNA檢測(cè)不到的比例分別為85.5%、82.4%和71.8%（p < 0.05）?？紤]到隨訪(fǎng)時(shí)間的影響，Kaplan-Meier曲線(xiàn)表明，累積HBsAg清除率在1- 3歲組中仍然最高（90.1% vs. 61.5% vs. 38.8%, p < 0.01），而累積HBeAg清除率和HBV DNA檢測(cè)不到的比例在這3組之間無(wú)顯著差異（p > 0.05）。
圖1：慢乙肝兒童不同年齡組的治療結(jié)果
圖2：開(kāi)始治療時(shí)的年齡與HBsAg清除的關(guān)系
02、3歲前開(kāi)始抗病毒治療的慢乙肝兒童更易獲得HBsAg清除和HBeAg清除
在82例未經(jīng)治療的慢乙肝兒童中，中位隨訪(fǎng)21（12 - 37）個(gè)月，僅有2.4%（2/82）的患兒獲得自發(fā)性HBsAg清除。Kaplan-Meier曲線(xiàn)顯示，接受治療的慢乙肝兒童的累積HBsAg清除率顯著高于未接受治療的患兒（p < 0.05）。
未校正的cox回歸分析表明，開(kāi)始治療時(shí)的年齡與HBsAg清除率呈負(fù)相關(guān)。在校正其他協(xié)變量后，包括隨訪(fǎng)時(shí)間、性別、基線(xiàn)HBV DNA、HBsAg、HBeAg狀態(tài)、ALT、AST、FIB-4及治療方案的cox回歸模型結(jié)果顯示，1 - 3歲組和4 - 6歲組患兒實(shí)現(xiàn)HBsAg清除的概率分別為7-17歲組的5.9倍和3.1倍。未校正（HR = 1.50, 95% CI: 1.03 - 2.19）和校正（HR = 1.73, 95% CI: 1.18 - 2.53）cox回歸模型均顯示，3歲前開(kāi)始抗病毒治療的兒童比年齡較大的兒童更有可能實(shí)現(xiàn)HBeAg清除；而這3組之間的HBV DNA檢測(cè)不到的比例無(wú)顯著差異。
表2：慢乙肝兒童開(kāi)始治療時(shí)的年齡與不同臨床結(jié)果的關(guān)系
校正其他協(xié)變量后，限制性三次樣條曲線(xiàn)分析顯示，慢乙肝兒童開(kāi)始治療時(shí)的年齡與HBsAg清除率（p < 0.001）和HBeAg清除率（p = 0.003）之間存在線(xiàn)性劑量-效應(yīng)關(guān)系，并且隨著開(kāi)始治療時(shí)年齡的增加，HBsAg清除率和HBeAg清除率均有所下降。
圖3：慢乙肝兒童開(kāi)始治療時(shí)的年齡與HBsAg清除、HBeAg清除和HBV DNA檢測(cè)不到的關(guān)系
肝霖君有話(huà)說(shuō)：
本研究抗病毒方案中95%為基于（聚乙二醇）干擾素α治療，證實(shí)了慢乙肝兒童早期開(kāi)始基于（聚乙二醇）干擾素α的治療具有顯著優(yōu)勢(shì)，1 - 3歲兒童的累積HBsAg清除率可高達(dá)90%。這與先前的多項(xiàng)研究結(jié)論一致，表明了慢乙肝兒童越早治療臨床治愈率越高，開(kāi)始治療時(shí)的年齡是影響患兒獲得臨床治愈的重要因素。
此前已有多項(xiàng)研究表明慢乙肝兒童接受聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）治療可獲得超50%的臨床治愈率。目前我國(guó)慢乙肝兒童基數(shù)較大，盡早對(duì)低齡兒童展開(kāi)合理的抗病毒治療，有利于降低遠(yuǎn)期不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，追求更高的臨床治愈率。由北京陳菊梅公益基金會(huì)發(fā)起的“兒童慢性乙型肝炎抗病毒治療研究（萌芽）項(xiàng)目”正在全國(guó)開(kāi)展，幫助更多兒童從中獲益。
參考文獻(xiàn)：
Wu XL, Yao ZZ, Lai X, et al. Age at treatment initiation predicts response in children with chronic hepatitis B [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2023.
